连锁不平衡和关联研究
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连锁不平衡和关联研究
由于同一染色体
上位点间紧密连锁或其他原因，在同一配子中某些等位基因的组合可能增加，这种遗传现象称为等位基因的连锁不平衡，也叫关联(association)。这种非随机分布可通过比较患者与正常人群中有关遗传标记的等位基因频率测出，以此找到连锁不平衡位点中的相关基因标记。造成连锁不平衡的原因有多种，如随机遗传漂移、始祖效应(foundereffect)、重组、突变、选择和种群的混合等。与连锁分析一样，连锁不平衡同样是以物理距离与重组频率为依据，因此连锁不平衡也能用于定位易感基因，而且尚可用于研究基因变换(conversion)、人类的进化以及推断交换(crossing―over)的分布等。由于任何连锁不平衡状态是历经整个群体历史中重组事件的“磨损”而保存下来的，因此连锁不平衡信号相比于利用连锁分析得出的区域要小得多，连锁不平衡基因定位(1inkage disequilibriummapping)更为精确。
关联研究是基于群体中无亲缘关系的病例组和表型正常的对照组在某一个遗传位点上会出现不同的频率而设计的。遗传标记与疾病关联的原因有两种：一是致病基因与遗传标记存在很强的连锁不平衡；另一原因是遗传标记位点本身与疾病的发生有关。某个等位基因A和B之间相关测量的经典公式为：Δ值＝AB基因频率一A基因频率XB基因频率，并且Δ值以1―r的速率递减，直到为零(r为两点之间的重组值)。若Δ值为零，则A，B随机关联；若Δ值为1，则A，月完全关联；若0<Δ<1，则非随机关联，即连锁不平衡。假如A位点代表易感基因，月位点代表遗传标记，如两者处于连锁不平衡，患者中遗传标记的频率将高于对照组人群。一旦在人群进化的某个阶段形成特定位置基因的连锁不平衡，由于致病基因与被研究遗传标记间的紧密连锁，连锁不平衡状态可以观察到很多代。但由于遗传漂变和选择产生的不平衡在不连锁的基因座将很快消失，而紧密连锁基因座之间的连锁不平衡消失很慢，因而研究一个遗传标记与疾病相关基因座之间的连锁不平衡，将有助于疾病基因的精细定位。
在定位克隆中，利用连锁可检查到那些产生连锁信号的变异。而在关联研究中，经由邻近位点形成的关联状态，我们将能检测到疾病的致病位点。因此，连锁不平衡在基因定位中具有非常重要的作用。多数情况下，即使有足够的统计学可信度的连锁证据，往往并无任何的染色体异常以及确凿的候选基因可供利用。对于这些疾病，往往都是利用连锁不平衡，进一步缩小定位区域，并在很多疾病研究中取得了成功。
与近缘亲属遗传定位(homozygositymapping)相似，连锁不平衡方法亦是基于血缘同一性。事实上，若某一突变是来自一个祖先，经携带者传递，则可形成一个巨大的拥有很多代数的家系。当然家系创始初期的几代人肯定不复存在，在世的多数是最晚的1～2代人，这使得大量的减数分裂无法直接观察到(传统连锁分析方法高度依赖于分析群体所能提供的关于遗传标记与定位目标基因座间的有效减数分裂的数量)。但随着一系列重组事情的发生，突变携带者共有的染色体片段不断缩短，以致含致病位点的染色体区域亦得以大为缩小，因此通过关联研究所定位的区域往往较小，甚至只含一个基因或基因的片段。如Laitinen等人定位的哮喘相关区域只有133kb，为哮喘相关基因GPRA第2内含子与第5内含子之间的片段。关联研究已被成功地应用于含较多新近的祖先突变的隔离群体以及更多古老突变的致病相关基因的研究中。
