简介
连锁分析进行基因定位是指两位点在同一条染色体 DNA 链上物理位置越接近，每条姐妹染色单体上的等位基因越有可能一起被分离。当观察到同源染色体上的等位基因以完整单位的形式进行分离，背离自由组合定律时，就称之为连锁。连锁分析 (linkage analysis) 是研究疾病性状遗传基础的重要手段，采用连锁分析的方法已克隆鉴定了如囊性纤维化、进行性假肥大性肌营养不良、亨廷顿病以及一些代谢紊乱等多种单基因疾病的致病基因。
原理
连锁分析 (linkage analysis) 进行基因定位的基本原理是可以将性状位点定位在已知的遗传图谱上，继而在连锁不平衡的基础上进行精细定位，最终鉴定出该基因。等位基因连锁不平衡的出现是由于同源染色体配对时出现交叉，导致基因重组。发生交叉的可能性由遗传距离（单位是 c M ) 来表示，由此可构建出遗传图谱，通过连锁分析得到基因在染色体上的线性次序并且以比例的形式展现它们之间的重组频率， 1 % 的重组率定义为 l cM ( l 厘摩）。遗传疾病研究中相当重要的手段是基于家系和基于群体的连锁不平衡分析，两种分析方法都是利用在基因组分布广泛的 DNA 标记来寻找与疾病相关的遗传物质。已知在同一染色体上紧密相邻的 DNA 片段趋向于共同遗传，这个属性使得我们可以使用 DNA 标记来鉴定某尚未定位的基因的精确遗传模式。在单基因遗传病家系中，可以利用遗传标记找到病患共享的染色体区域，捕捉到其中的致病基因，实现基因定位。将正常人和病人的相应序列进行比较，从而识别出致病基因和致病突变。
材料与仪器
大量的家系或者大型家系包含正常人群和患者人群
步骤
连锁分析进行基因定位的基本过程可分为如下几步：
A. 针对家系的遗传连锁分析确定候选基因在染色体的大致位置。
B. 构建包含大片段 DNA 的文库，通过染色体步移、染色体区带显微切割的方法获得基因所在区段重叠群。
C. 绘制出更为精细的染色体图谱，确定含有目的基因的染色体片段。
D. 从中进一步筛选出目的基因，获得阳性克隆片段。
E. 从整个片段中的不同基因进行功能学方法分析，使用引人突变的方法来验证结果最终鉴定并确定候选基因。
来源：丁香实验
