基因疾病发病机制研究者通常是按表型对研究人群进行分组
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基因疾病发病机制研究者通常是按表型对研究人群进行分组
由于多基因 疾病发病机制复杂,环境因素和遗传因素交互作用,存在着遗传异质性,往往造成易感基因研究结果的不一致。为了减少遗传异质性的影响,可使用隔离群体或分组的方法,以提高相关位点的检出率。随着社会的发展,交流的增加,严格意义上的隔离群体往往很难获得,所收集的样本大多是一般群体,因此研究者通常是按表型对研究人群进行分组。
(1)对于发病率存在性别差异的疾病(如冠心病,系统性红斑狼疮),在研究中可把患者组和对照组按性别分层分析,以减少性别的影响。如Yamada等人首先在909例心肌梗死患者中对?1个候选基因内112个多态进行初步分析,男性组选择了”个多态,女性组18个多态(两组只有4个多态是相同的),按性别分别在2 558例男性(1 784例心肌梗死患者对l 074个对照)和1 294例女性(590例心肌梗死患者对l 074个对照)中进行分析。结果提示,男性组connexin37基因1019C―T(P~0.001)是心肌梗死危险因子,而女性组纤溶酶原激活抑制物―l基因―668(4G+5G)和stromelysin―1基因―1171(5A-6A)是心肌梗死危险因子(户<0.001)。表明男女心肌梗死发病可能存在不同的机制。
(2)有些疾病存在遗传易感性的年龄依赖作用,因此高龄患者并不适于研究,在选择样本时应排除在外,并在分析时应将年轻患者列为一组。
(3)同一种多基因疾病,不同的亚型,其发病机制也存在差异。按不同的疾病亚型选择或收集样本,可降低遗传异质性。如糖尿病典型临床症状为“三多一少”,按发病机制的不同,可分为1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病。
(4)许多多基因疾病患者往往合并其他疾病,为了减少这些疾病的影响,可以将其合并症的患者作为对照,如高血压合并冠心病,可以将非冠心病高血压患者作为对照,以降低高血压的影响。但同时需要建立正常人群对照。
(5)为了降低环境因素的影响,可利用患者家属作为对照,因为同一家庭,往往生活习惯及环境相近。
(6)在多基因疾病中,仅仅一个易感基因并不意味着高风险。事实上,大多数的携带者虽然存在着某些生物学缺陷即中间表型,但并不表现任何的临床症状。这些特定的中间表型可能受单个基因的影响,外显率较高,能降低遗传异质性和环境因素的混淆作用。因此,根据中间表型对受累人群分类,不失为一种较为理想的解决方法。此类表型的确定,目的是理解他们的生物学机制,优点是能降低遗传异质性和环境影响因素的混淆作用。一个理想的中间表型应该具备如下特点:①与疾病相关;②高度遗传;③高度外显率;④在患者后代中表现较早;⑤与疾病的发病机制有因果关系;⑥能提示可供检测的候选基因;⑦可操作性。虽然大多数多基因疾病完全符合上述标准的中间表型尚未确认,但一些疾病相关的性状显示部分特征可供参考,如血脂紊乱、颈动脉内膜―外膜厚度增加与冠心病发病率增加存在着相关性。在多基因疾病易感基因研究中必须重视表型的分类,可依据表型的不同,将患者分成不同的组别,分别进行分析,以提高检出率。基因型与表型之间的关系一旦确定,应该去除众多非遗传因素等背景噪声,并应该利用精确的中间性状建立疾病分类,以缩小遗传异质性。
(7)其他还有按照临床症状的严重程度、临床生化和免疫等化验指标、病变累及程度等进行分组。