基因疾病发病机制研究者通常是按表型对研究人群进行分组
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基因疾病发病机制研究者通常是按表型对研究人群进行分组
由于多基因 疾病发病机制复杂，环境因素和遗传因素交互作用，存在着遗传异质性，往往造成易感基因研究结果的不一致。为了减少遗传异质性的影响，可使用隔离群体或分组的方法，以提高相关位点的检出率。随着社会的发展，交流的增加，严格意义上的隔离群体往往很难获得，所收集的样本大多是一般群体，因此研究者通常是按表型对研究人群进行分组。
(1)对于发病率存在性别差异的疾病(如冠心病，系统性红斑狼疮)，在研究中可把患者组和对照组按性别分层分析，以减少性别的影响。如Yamada等人首先在909例心肌梗死患者中对?1个候选基因内112个多态进行初步分析，男性组选择了”个多态，女性组18个多态(两组只有4个多态是相同的)，按性别分别在2 558例男性(1 784例心肌梗死患者对l 074个对照)和1 294例女性(590例心肌梗死患者对l 074个对照)中进行分析。结果提示，男性组connexin37基因1019C―T(P~0．001)是心肌梗死危险因子，而女性组纤溶酶原激活抑制物―l基因―668(4G+5G)和stromelysin―1基因―1171(5A-6A)是心肌梗死危险因子(户<0．001)。表明男女心肌梗死发病可能存在不同的机制。
(2)有些疾病存在遗传易感性的年龄依赖作用，因此高龄患者并不适于研究，在选择样本时应排除在外，并在分析时应将年轻患者列为一组。
(3)同一种多基因疾病，不同的亚型，其发病机制也存在差异。按不同的疾病亚型选择或收集样本，可降低遗传异质性。如糖尿病典型临床症状为“三多一少”，按发病机制的不同，可分为1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病。
(4)许多多基因疾病患者往往合并其他疾病，为了减少这些疾病的影响，可以将其合并症的患者作为对照，如高血压合并冠心病，可以将非冠心病高血压患者作为对照，以降低高血压的影响。但同时需要建立正常人群对照。
(5)为了降低环境因素的影响，可利用患者家属作为对照，因为同一家庭，往往生活习惯及环境相近。
(6)在多基因疾病中，仅仅一个易感基因并不意味着高风险。事实上，大多数的携带者虽然存在着某些生物学缺陷即中间表型，但并不表现任何的临床症状。这些特定的中间表型可能受单个基因的影响，外显率较高，能降低遗传异质性和环境因素的混淆作用。因此，根据中间表型对受累人群分类，不失为一种较为理想的解决方法。此类表型的确定，目的是理解他们的生物学机制，优点是能降低遗传异质性和环境影响因素的混淆作用。一个理想的中间表型应该具备如下特点：①与疾病相关；②高度遗传；③高度外显率；④在患者后代中表现较早；⑤与疾病的发病机制有因果关系；⑥能提示可供检测的候选基因；⑦可操作性。虽然大多数多基因疾病完全符合上述标准的中间表型尚未确认，但一些疾病相关的性状显示部分特征可供参考，如血脂紊乱、颈动脉内膜―外膜厚度增加与冠心病发病率增加存在着相关性。在多基因疾病易感基因研究中必须重视表型的分类，可依据表型的不同，将患者分成不同的组别，分别进行分析，以提高检出率。基因型与表型之间的关系一旦确定，应该去除众多非遗传因素等背景噪声，并应该利用精确的中间性状建立疾病分类，以缩小遗传异质性。
(7)其他还有按照临床症状的严重程度、临床生化和免疫等化验指标、病变累及程度等进行分组。
