凋亡与抗肿瘤治疗的策略

凋亡与抗肿瘤治疗的策略

 

    肿瘤 的发生和发展是极其复杂的过程。个体差异、器官差异和致癌因素的差异都会对肿瘤的发生、发展和预后产生重要的影响。正是这一复杂性给肿瘤的治疗带来了很多困难。尽管对肿瘤发生和发展的机制尚未完全明了，甚至有争议，但是有一点共识便是肿瘤是恶性细胞“增生过度，凋亡抑制”的结果。肿瘤增生所产生的恶果显而易见：增殖过度的肿瘤压迫邻近器官，并造成侵袭和转移。凋亡是消除突变和损伤细胞的主要途径，凋亡抑制使本该消除的细胞存活，基因突变发生积累，基因的不稳定性增加。

 

    传统的肿瘤治疗策略通常是以快速分裂的肿瘤细胞为靶细胞。使用细胞周期抑制剂治疗肿瘤，原因是它们能诱导肿瘤细胞发生凋亡。然而，此类手段的效果并不尽如人意。有证据显示，某些癌基因本身也是启动凋亡的因素。凋亡的过程是促凋亡因子和抗凋亡因子动态平衡的结果。简单地使用DNA损伤制剂在促凋亡的同时还会诱导抗凋亡因子表达，使肿瘤细胞发生凋亡的域值提高，最终产生耐药。

 

    在一项对60种肿瘤细胞系的化疗敏感性的研究中，检测了使用不同化疗药物与促凋亡和抗凋亡基因表达的相关性，发现很多化疗制剂所诱导的耐药与Bcl-X、表达有关，提示该基因是发生耐药的关键。由此可见，在实施“诱导肿瘤细胞凋亡”这一策略时，既要诱导促凋亡因子表达，又要避免或阻断抗凋亡反应的发生。

 

    可喜的是，当前诱导凋亡的研究已经摆脱了放疗和化疗的局限性而进入基因调控水平。CGP57148B是ABL蛋白的ATP竞争性抑制剂，对慢性骨髓性淋巴瘤(chronic myelogenous leukemias，CML)有促凋亡作用。Bcl-2、c-raf-1和PKC-α的反义核酸对淋巴瘤、黑色素瘤及其他肿瘤有抑瘤效果。在肿瘤细胞中，纠正出现偏差的p53功能，可以修复凋亡。然而这些尝试大多还处于体外实验阶段，距临床应用还有一定距离。

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