p53诱导的细胞凋亡在肿瘤治疗中的应用
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p53 诱导的细胞凋亡在肿瘤治疗中的应用
肿瘤 的化疗、放疗及生物学疗法是治疗肿瘤的重要手段。这些手段的主要机制在于利用化学药物、放射线或免疫制剂诱导肿瘤细胞发生凋亡，因而研究细胞凋亡在肿瘤治疗中极为重要。许多抗肿瘤药物或制剂如DNA交联剂、抗代谢药物和I／Ⅱ型拓扑异构酶抑制剂等都是通过激活p53来诱导细胞凋亡，但对p53突变的肿瘤则效果不甚理想。而紫杉醇主要针对突变的p53发挥作用。因此，针对肿瘤中p53的状态选择化疗药物非常重要。放疗的重要机制之一是放射线中的高能粒子(丁射线或X射线)能造成DNA损伤。p53的激活使细胞产生一系列的应激反应，如细胞周期停止、DNA修复和细胞凋亡，其中细胞周期停止和细胞凋亡是引起肿瘤消退的重要原因。p53在DNA损伤而诱导的细胞凋亡中起重要作用，p53基因突变会造成肿瘤组织对放疗不敏感。睾丸和骨髓组织对放射线的高度敏感，可能因为这些组织中P53蛋白水平较高，因此高水平的P53也是引起放疗副作用的重要原因之一。
肿瘤的生物学治疗主要包括免疫治疗，如利用各种细胞因子(IL-2，IL-6和IFN-γ)、抗体导向治疗和以病毒为载体引入凋亡诱导因子等。由于p53是最重要的肿瘤抑制基因，以p53为目标的生物学治疗引起了广泛的关注。人类肿瘤中有一半以上含有p53基因突变。p53的功能可能因为P53蛋白的降解或失活而丧失。例如在骨肉瘤、间皮瘤中和Burkitt淋巴瘤中，Mdm2基因的扩增和高表达常常导致正常p53失活。针对这一机制，合成短肽来阻断Mdm2和p53的结合，可以恢复p53的功能，通过诱导肿瘤细胞的凋亡而增加肿瘤对药物的敏感性。
DNA型病毒可以编码特异的蛋白抑制P53蛋白功能，如SV40大T抗原能与P53蛋白核心区结合，阻止后者与DNA结合的活性。人疱疹病毒(humanpapillomavirus)的E6蛋白可与P53蛋白结合而促进其降解。腺病毒(adenovirus)编码的E1B55蛋白可与p53基因N末端结合，抑制p53基因的转录激活功能。病毒对细胞的感染会引起p53的激活，抑制细胞生长，引起细胞凋亡，致使病毒不能繁殖。在p53应答系统瘫痪的细胞中，病毒则能成功生存。当然，病毒还可以其他方式抑制细胞凋亡，如腺病毒除编码的E1B19蛋白与抗凋亡基因Bcl-2同源，在病毒感染过程中，它能直接抑制细胞凋亡。DNA病毒对p53基因和凋亡的抑制是其致癌的重要原因。
因为抑制p53功能是病毒感染的前提，失去抑制p53功能的病毒不能感染正常细胞或p53功能正常的肿瘤细胞，但可以感染p53突变的肿瘤细胞。这样的病毒有可能用于特异性杀死p53功能异常的肿瘤细胞。这一概念导致了ONYX-015的产生。ONYX-15可以抑制p53突变型肿瘤的生长，而对正常细胞没有影响。尽管对ONYX-015的特异性尚有争议，临床Ⅱ期试验的结果仍然令人振奋。
