磺胺类药物的药代动力学参数测定

【实验目的】

描述磺胺嘧啶单次静脉注射在家兔体内的药代动力学特征（房室模型）。

【实验原理】

药物代谢动力学主要研究机体对药物的处置过程，包括吸收、分布、代谢、排泄等。为了描述药物的体内处置过程，通常使用房室模型进行模拟。使用房室模型可计算相关药代动力学参数，如清除率（CL）、表观分布容积（Vd）、半衰期（t1/2）、消除速率常数（k）等。药物总清除率（overall clearance，CL）定义为单位时间内含有从机体清除总药量的血浆体积。Vd为表观分布容积，对于大多数药物来说，并非解剖隔室的容积。

单室模型（图23-2）是将机体设想为单个均一隔室的高度简单化模型，其体积为Vd，Q药量可经静脉注射后迅速进入该隔室中，亦可经代谢或排泄从隔室中排出。单室模型恒速输注给药时，血药浓度以近于指数形式达到稳态值。双室模型（图23-2）是广泛应用的近似模型，其模型中将各组织集中一处为周边室，而中央室通常为血浆（或对于少数分布极快的药物则为血浆及血管外间隙之和）。在双室模型中，药物分子出入周边室仅可通过中央室方可进行。  

 

磺胺类药物在酸性条件下，与亚硝酸钠发生重氮反应，生成重氮盐。该重氮盐在碱性条件下可与麝香草酚发生耦联反应，生成偶氮化合物，呈现橙黄色。故可通过测定525nm处吸光度值，求得磺胺类药物的血浆浓度。

【实验对象】

家兔，体重3kg左右。

【试剂与器材】

20%乌拉坦溶液，7.5%三氯醋酸，0.5%亚硝酸钠溶液，0.5%麝香草酚溶液，0.05%磺胺嘧啶溶液，肝素，蒸馏水；721分光光度计，比色杯，离心机，涡旋混合器，天平，动脉插管，试管，注射器，刻度吸量管，洗耳球，记号笔。

【实验方法与步骤】

1. 麻醉、颈动脉插管　取家兔一只，称重、记录性别，耳缘静脉注射20%乌拉坦5ml/kg麻醉。肝素抗凝后，颈动脉插管，取动脉血备用。

2. 留取血样　给药前留取空白动脉血。然后由家兔耳缘静脉注射0.05%磺胺嘧啶溶液，0.3g/kg。记录给药完毕时间，分别留取注射后0，3，5，15，30，45，60，90min的动脉血样。

3. 磺胺嘧啶浓度测定

（1） 标准曲线制备：将0.05%磺胺嘧啶标准液倍比稀释为0.05%，0.025%，0.0125%，0.005%浓度标准液。

（2） 测定标准液及不同时间点血样的吸光度值（表23-3）。

（3） 计算磺胺嘧啶的浓度：根据同一种溶液浓度抗密度成正比的原理，可用空白血标准管浓度及其光密度值求算出样品管的磺胺药物浓度。

4. 计算磺胺嘧啶药代动力学参数　以logc对t解直线回归，得方程logc=a+bt

（1）消除速率常数：K=（min-1）=-2.303b

（2）血浆半衰期：t1/2（min）=0.693/k

（3）初始浓度：C0（mg/ml）=Log-1a

（4）表现分布容积Vd（ml/kg）=D0/C0（D0为给药剂量）

（5）消除率：CL（ml/kg·min）=K×Vd

（6）药一时曲线下面积AUC（mg·min/ml）=C0/K

【注意事项】

1. 加入7.5%三氯醋酸后，要立即用涡旋混合器混匀，防止发生凝固。

2. 加入显色剂的顺序一定为：先加入0.5%亚硝酸钠溶液，后加入0.5%麝香草酚溶液。

3. 磺胺嘧啶药代动力学特征通常使用双室模型描述。除药代动力学参数清除率（CL）和表观分布容积（Vd）外，亦可求得消除速率常数（k）和半衰期（t1/2）。在双室模型中，若药物在中央室与周边室之间传递相对快于其消除速率，则快相（α相，分布相）可视为反映药物的再分布过程（即药物分子从血浆转运至组织，故血药浓度会迅速下降）；由快相结束后而消除尚未开始时达到的血药浓度可计算双室总分布容积；通过慢相（β相，消除相）半衰期可得到清除速率常数（Ｋtl）的预测值。

  　思 考 题

1. 比较药物代谢动力学的单室模型与双室模型，其相关药代动力学参数各有何特征？

2. 哪些因素可影响药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程？