高密度脂蛋白水平的“高低之惑”
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——重新认识高密度脂蛋白与AS的关系
中南大学湘雅二医院 赵水平
有关HDL抗AS作用的困惑
动脉粥样硬化（AS）是心脑血管系统中最常见的疾病，研究证实其发病与多种危险因素相关。大规模临床流行病学研究表明，血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低与冠心病（CHD）发生危险呈负相关，这提示高密度脂蛋白（HDL）具有一定的抗AS作用，升高HDL-C水平是抗AS的靶点之一。
然而，在临床研究中有学者却发现了一些矛盾现象：升高HDL-C水平的药物并没有使患者获益，有些降低HDL-C水平的药物却能抑制AS发展。
胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂可显著提高HDL水平。人们曾对CETP抑制剂在治疗AS中的应用寄予厚望。但临床研究结果却令人大失所望：虽然CETP抑制剂托彻普（torcetrapib）能有效升高血浆HDL-C水平，但治疗后患者的主要终点（粥样斑块体积百分比的变化）并无改善；与单纯阿托伐他汀治疗相比，患者接受托彻普和阿托伐他汀联合治疗后心血管事件的发生反倒增多。相反，抗AS药物普罗布考（probucol,商品名：之乐）可降低HDL-C水平，多项临床研究显示，该药对于延缓AS进展、减少血管事件的发生具有显著临床效果。
其他研究也显示，部分CHD患者的血浆HDL水平并不降低，人类CETP缺陷往往伴随着HDL-C水平升高，但其冠脉疾病的危险明显增加。此外，清道夫受体B1（SR-B1）表达缺陷的动物血浆HDL-C水平升高，可加速AS的形成。 以上这些令人困惑的现象告诉我们：HDL-C水平升高不一定代表AS的改善和临床获益，而降低HDL-C也并不一定促进AS进展。这让我们不得不重新思考：HDL究竟怎样发挥作用？目前检测的HDL-C能代表HDL的真正水平和功能吗？
HDL与胆固醇逆转运机制
HDL是胆固醇逆转运（RCT）的主要执行者。新生HDL呈圆盘状，主要成分为载脂蛋白A1（Apo A1）和磷脂，从外周细胞摄取胆固醇并进入血液循环，在卵磷酯胆固醇酰基转移酶（LCAT）作用下，HDL表面的胆固醇转变成胆固醇酯（CE）并移向其核心部分，表面消耗的胆固醇不断从细胞膜、乳糜微粒和极低密度脂蛋白中得到补充。HDL作为胆固醇的接受体不断移走细胞膜上的胆固醇，导致细胞内多余的胆固醇外流。这一过程由Apo A1和SR-B1介导。
在LCAT的转移作用下，HDL的核心CE含量逐步增加，新生的圆盘状HDL向球状HDL转变。球状HDL也可以通过CETP将CE转移到富含甘油三酯的脂蛋白（如极低密度脂蛋白），之后经过低密度脂蛋白（LDL）受体进入肝脏进行代谢，肝脏摄取的CE可进一步合成胆汁酸排出体外。在肾上腺、睾丸和卵巢，HDL也可通过其表面受体SR-B1接受HDL中的CE作为合成类固醇激素的原料 。 此外，HDL还可抑制LDL的氧化过程，共同发挥其抗AS作用。但HDL自身也可被氧化，而氧化后的HDL失去了拮抗AS的作用，反而促进了这一过程。
HDL的“质”与“量”，孰更重要?
目前实验室所检测的HDL-C并不能真正意义上反映HDL的功能，实际上是检测HDL中的胆固醇（即HDL-C），用来反映体内HDL的含量。
随着对HDL结构和功能的深入研究可知，HDL-C只是HDL球状结构的组分之一（仅占总量的20%~25%），具有抗AS功能的实际上是HDL中丰富的载脂蛋白。我们通过检测HDL-C来间接反映HDL的含量，这并不能真实准确地反映HDL的水平和功能。
HDL的代谢非常复杂，如何真正了解HDL的“质”（功能）和“量”（浓度） 及其相互关系一直是临床上的难题。流行病学研究显示，高HDL水平与AS呈负相关；而临床上的那些令人困惑的现象却告诉我们，HDL-C水平增加并没有使患者受益，而其水平降低也并不一定影响药物的抗AS效果。那么，到底是HDL的“质”还是“量”在抗AS作用中起关键作用呢?
人体HDL的组成、密度及颗粒大小均不断发生改变，即HDL的亚型分布发生了改变。肝脏新合成的HDL先接受部分脂质转化为小颗粒HDL3（含CE少，体积较小，转运胆固醇的能力强），HDL3继续接受脂质，形成大颗粒HDL2（含CE多，体积较大，但转运胆固醇的能力差）。在HDL2和HDL3的亚型互变过程中，HDL的分子数量并未发生改变，但是其携带和转运胆固醇的能力却发生了改变。因此，我们在测定血浆HDL-C时，只能观察到其浓度的改变。当HDL2亚型增多时，测得的总HDL-C水平增加，RCT能力却下降；当HDL3亚型增多时，测得的总HDL-C水平下降，RCT能力却升高。
HDL-C虽然在一定程度上反映了HDL的量，但只是其中的一小部分。因此，就影响RCT能力而言，HDL的“质”其实比“量”更重要，不但要看表面测得的HDL-C水平，更重要的是要看反映其实际功能的HDL的亚型分布。
关注调节HDL功能的药物
具有调节HDL功能的药物普罗布考具有强大的抗氧化、降胆固醇等作用，在临床上广泛用于抑制氧化应激、治疗高胆固醇血症、抗AS等方面。
普罗布考可调节HDL的结构和功能。伊西盖密（Ishigami）等学者在对26例高胆固醇血症患者进行治疗时发现，普罗布考治疗组患者的HDL中CE含量（占21.3%）显著较对照组降低（占27.6%，P<0.01）。这一结果提示，普罗布考降低的是HDL中的胆固醇部分，而载脂蛋白和磷脂部分基本不变。
施瓦茨（Schwartz）等研究者也发现，普罗布考治疗后，HDL颗粒的直径变小，但HDL的数量不变，这进一步支持普罗布考治疗并不影响HDL中的载脂蛋白部分。而HDL促进细胞内胆固醇流出的能力与其CE的含量和直径呈负相关。约翰松（Johansson）等的研究表明，高胆固醇血症患者接受普罗布考治疗后，HDL2占HDL总量的比例由16%降至7.8%，HDL3则由29.3%增至37.7%，且两者的变化幅度基本相同。这提示普罗布考可促进HDL亚型的转变，使富含胆固醇、转运能力差的HDL2向贫脂的颗粒小、转运能力强的HDL 3转变。
由此可见，虽然由于普罗布考治疗使HDL失去胆固醇部分，且使单位体积血液中HDL的总量减少（即血浆HDL-C的测定值降低），实际上降低的只是CE的量，而作为脂质转运体的HDL分子数量不变，且转运能力增强。因此，普罗布考对HDL的作用为，表面上降低了“水平”，实际上提高了“功能”。
此外，普罗布考还可影响LCAT、CETP和Apo E的功能，促进肝脏SR-B1对HDL中胆固醇部分的选择性吸收，从而增强RCT作用。普罗布考还可抑制HDL被氧化，在抗AS中起保护血管的作用。
根据上述分析可知，普罗布考虽然降低了血浆HDL-C水平，但其促进了RCT，因而具有较强抗AS作用。
结语
随着对普罗布考作用机制的逐步阐明，其在临床上的治疗地位也逐渐被重新认识。既往由于普罗布考可降低HDL-C水平，这使医师对其临床应用产生疑惑。但大量研究已证实，普罗布考在降低HDL-C水平的同时却有抗AS等作用，对其临床应用应予重新评估。
有学者提出，降低HDL-C水平可能是普罗布考独特的作用机制之一，而并非既往所说的“副作用”。最初认为的“负效应”，现在看来却可能是其发挥药效的关键因素。这不得不让我们深思这背后的真正含义：普罗布考从“边缘用药”到重新被认识到临床价值的过程，其实也是我们对HDL结构和功能认识逐步深入的过程。
随着对HDL/HDL-C及作用机制认识的逐步深入，可知HDL的功能在抗AS效应中比HDL-C的血浆浓度更重要，即“质”比“量”更重要。由此可见，今后鉴定HDL的功能是要建立一种检测HDL真正含量的方法，而不能用HDL-C的量来简单评估HDL的量。
目前仍有一些研究不明之处，如HDL不同亚型分布的调节，HDL的不同亚型或功能与抗AS效应，如何正确认识HDL水平与临床获益的关系。这些问题都有待于进一步的探讨和研究。
