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特发性血小板减少性紫癜的发病机制研究进展

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  特发性血小板减少性紫癜(ITP)是由机体免疫系统功能紊乱引起血小板破坏增加而致数目减少的自身免疫性出血性疾病,主要以自身抗体介导的破坏性血小板减少为特征。近年来越来越多的证据表明,ITP是一种异质性疾病,其发病机制既包括体液免疫的紊乱,也包括细胞免疫的失调。本文就近年有关ITP发病机制的研究进展作一综述。

    1  自身抗体的产生

    在正常免疫状态下,机体只对外来抗原如细菌或病毒等产生免疫反应,而对自身组织产生免疫耐受。但在免疫紊乱状态下,机体的免疫系统会攻击自身组织,导致自身免疫病的发生。ITP即为一种针对自身血小板膜糖蛋白(GP)的自身免疫病。大多数ITP患者体内可检测到特异性抗血小板抗体,这些抗体主要为IgG型并针对GPⅡb�Ⅲa和GPⅠb�Ⅸ。这些自身抗体在血小板膜上与其相应的抗原结合,形成抗原抗体复合物,易被单核�巨噬细胞系统大量破坏,而使血小板寿命缩短,数量减少而引起出血。机体识别自身抗原进而产生自身抗体的机制如下。

    1.1  分子拟态和交叉反应  如果外来抗原与正常宿主细胞或细胞外成份有相似的抗原表位,那么两者即呈分子拟态。人体针对外来抗原产生的抗体既可作用于外来抗原,也可作用于与外来抗原表位分子结构相似的自身抗原,即交叉反应。在感染性因素条件下,如病毒感染或幽门螺杆菌感染,人体产生的针对病毒或幽门螺杆菌的抗体,由于分子拟态可对自身血小板膜糖蛋白产生交叉反应。Takahashi等[1]报道了幽门螺杆菌阳性的18例ITP患者中12例血小板洗脱液可以特异性地和Cag A蛋白反应,并且这种交叉反应在根除幽门螺杆菌后就会消失,而根除失败的患者其血小板洗脱液仍然可以和Cag A蛋白反应。

    1.2  隐匿表位与表位延伸  正常情况下由于三维立体结构等原因,一些自身抗原表位隐匿在抗原分子内部,不会被自身反应性T细胞所识别。在感染等一些因素诱导下,隐匿的抗原表位暴露出来,被自身免疫系统识别,在被抗原递呈细胞(APC)处理后产生新的抗原表位,即表位延伸。针对隐匿抗原表位的T细胞克隆在呈递的隐匿抗原表位低于有效免疫反应浓度的情况下,在胸腺内可逃避阴性选择。而在自身免疫病情况下,自身反应性T细胞被激活,导致组织损伤。Kuwana等[2]观察到在ITP,表面结合有自身抗体的血小板被APC内吞、降解,被降解的GPⅡb�Ⅲa或GPⅠb�Ⅸ等可暴露出多种隐匿表位。呈递这些新表位的APC可激活能够识别这些新表位的自身反应性T细胞,产生共刺激信号,激活B细胞,产生血小板相关抗体。

    2  免疫耐受异常

    免疫耐受有中枢耐受和外周耐受。ITP患者针对自身血小板膜糖蛋白抗原的免疫耐受,可能因下述机制的某些方面出现失控而导致免疫耐受被打破,进而导致疾病发生[3,4]。(1) 免疫隔离部位的抗原如脑、眼前房、精子、胎盘等在生理条件下不致免疫应答。而在病理条件下,这些部位的组织暴露于血液循环或淋巴循环,将产生自身免疫。(2) 在一定的条件下,自身反应性T细胞由于无第二信号,以至细胞内的信号转导途径在早期即被中断,细胞不能充分活化,呈克隆无能状态。有一些克隆无能淋巴细胞,因不明原因,可长期存活,在IL�2提供下,可进行克隆扩增,进行免疫应答,致自身免疫病。(3) 免疫忽视:在正常情况下,体内的某组织特异性抗原与相应的自身应答T细胞克隆并存,而不导致自身免疫病,称为免疫忽视。而这些免疫忽视的自身反应性T细胞,会因感染、病原体与自身抗原的分子模拟作用,使抗原递呈细胞活化,进行免疫应答,产生效应T细胞,伤害相应自身组织细胞。(4) 免疫抑制细胞产生TGF�β,抑制辅助性T细胞(Th)及细胞毒性T细胞(CTL)功能。如果免疫抑制细胞数量减低、功能减弱,可导致自身反应性T细胞活化、增殖及自身抗体的产生。(5) B细胞FcγRIIB为抑制性受体,正常情况下与其它兴奋性受体,如FcγRIIA和FcγRIIIA保持动态平衡,如果平衡被破坏,即可出现B细胞外周耐受失调,被激活而产生自身抗体。(6) Fas和FasL通路介导的激活诱导细胞死亡异常,不能有效地促使自身反应性T细胞凋亡,导致自身免疫病。(7) 膜分子的抑制作用下降。CTLA�4为抑制性受体,与CD 80/CD 86结合后,提供抑制信号。如该受体异常不能发挥有效的抑制作用,则CD 28�CD 80/CD 86活性增强而活化自身反应性T细胞。(8) 抑制性细胞因子如TGF�β,及Th2类细胞因子,如IL�4及IL�10,抑制Th1类细胞功能。如果这些抑制性细胞因子减少,可导致自身免疫病。

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