【讨论】蛋白类生物制品的免疫毒性/免疫原性试验

目前国家有关生物制品的免疫毒性和免疫原性试验在《生物制品非临床指导规范》中，有少量的论述，但是其只是说明在急性毒性试验和长期毒性试验以及非临床药理试验中，进行观察，若有相关的症状，在进行进一步的试验，但是究竟如何进行进一步的试验，也没有进行说明。
而在中药和化药的免疫方面的 免疫毒性试验，仅仅提到几种进行皮肤和注射药物的试验，在生物制品中并不适用。

因此查找FDA的有关免疫毒性和免疫原性的试验，其在人用药的免疫毒性指导规范中，有具体的说明，需要在试验中观察血常规，血液生化，整体病理学以及组织病理学观察其中的诸如白细胞计数，淋巴细胞，以及胸腺，脾脏病理等指标来推测药物是否具有免疫毒性，如果有毒性，则进行其他的免疫试验，但是其中有明确说明，并不适用于生物制品。
其在生物制品的临床前指导规范中的说明，与国内的说法基本相差不大，也只是在长期毒性试验和病理试验中进行即可。

王心如的《毒理学》书中关于免疫毒性则有如下的说法：
一.免疫抑制：
常规非临床毒理学研究中发现下列情况，应怀疑有免疫抑制作用：
1.骨髓抑制，如全血细胞减少，白细胞减少，淋巴细胞减少或其他血液异常
2.免疫器官重量或者组织学改变，如胸腺、脾、淋巴结或骨髓细胞过少
3.血清球蛋白降低
4.感染发生率增加
5.肿瘤发生率增加

如果怀疑有免疫抑制作用，则要根据下列情况，决定是否需要增加免疫毒性试验

1.用药人群，如果用于治疗艾滋病药，即使没有发现免疫抑制现象也要进行免疫功能检测
2.同类药物的作用，如定量构效关系分析
3.药物动力学资料，如药物及其代谢产物在免疫组织中的浓度
4.临床观察到可能有免疫抑制作用
根据上诉情况，如需要进行免疫毒性检测，则可采用一系列免疫功能试验。最常用的是检测药物对T细胞依赖抗原的反应，也可以用酶联免疫吸附试验或免疫印迹进行抗体和抗体生成细胞的定量。此外，还可以进行其他免疫试验。

二.免疫原性则提到，非临床研究中发现的免疫原性数据，可能并不能够真正反映药物的特性。

三.超敏反应中的说法基本与中药与化药指导规范中相同。

此书中免疫抑制的说法与FDA的说法相似，超敏反应则与国内的指导原则相似。
那么此书中的说法是否只是根据FDA和SFDA的指导规范来说明的？只是适用于化药和中药而已？如果是这样？

那么生物制品究竟应该如何进行免疫毒性/免疫原性试验，特别是蛋白类生物制品，目前基本认为蛋白是具有免疫原性的，但是在药品中究竟应该如何进行临床前试验，才能够确定其免疫毒性并不厉害，可以适用于人体，以申请临床试验批件？

请大家指导，及讨论？
谢谢！