【交流】西医对类风湿关节炎发病机理的研究进展
丁香园
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一、西医研究进展
（一）类风湿关节炎与细胞因子（cytokine） 80年代以来，细胞因子研究取得了重大进展，成为发展最快的免疫学领域之一。近年来对细胞因子在类风湿关节炎发病中的作用研究较多，现报道如下：
1．细胞因子概念
细胞因子是一种介导细胞与细胞间相互联系的小分子量蛋白。广义的细胞因子包括集落刺激因子（CSFs），生长因子，白介素（ILs）和干扰素（IFNs）。
2．作用特点
呈网络形式，自我调控，相互制约；一种细胞因子可作用于多种细胞，一种细胞可接受多种细胞因子；细胞发育不同阶段可表达不同细胞因子。
3．作用方式
自分泌和旁分泌；与靶细胞膜特异性受体结合，进一步激活第二信号旁路和其他细胞内机制，最终引起基因转录和蛋白表达。
①集落刺激因子：包括粒细胞－巨噬细胞集落刺激
4．分类因子（GM-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、白介素3（IL-3）、促红细胞生成素（Eryth-ropoietin）。②生长和分化因子：包括血小板来源的生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、转化生长因子β（TGF-β）。③免疫调节细胞因子：包括IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-9、IL-10、IL-11、IL-15、IL-18、γ－干扰素（inter-feron-gamma）。④促炎细胞因子：包括肿瘤坏死因子－α（TNFα）、白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）。
5．细胞因子受体共三种类型即①造血因子受体，②干扰素受体，③肿瘤坏死因子受体。
6．细胞因子在类风湿关节炎中的作用研究发现，在类风湿滑膜组织中有大量的细胞因子存在；IL-1α，IL-1β，IL-1受体拮抗剂，IL-2、IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-8，IL-10，IL-13，IL-15，IL-17，IL-18，GM-CSF，G-CSF；IFNγ和TGFβ等。目前认为IL-1β和可刺激类风湿关节炎滑膜细胞产生IL-6，进一步导致急性期蛋白，凝血酶原激活物等产生，刺激T细胞活化，刺激胶原酶和前列腺素E2合成。糖皮质激素或消炎痛治疗后可抑制上述作用；IL-1β刺激成骨细胞分泌GM-CSF和IL-6，反过来使破骨细胞产生增加，导致骨质疏松；IL-1β可抑制软骨蛋白多糖的合成，使软骨降解。抗IL-1β抗体可阻断此作用；IL-1β受体拮抗剂基因可能是决定类风湿关节炎患病易感性的因素之一。
（2）TNF在类风湿关节炎中的作用
促进T细胞增殖，增加活化的T细胞表达IL-2受体，促进B细胞增值、活化，增强NK细胞杀伤活性；促进滑膜成纤维细胞增殖，使滑膜成纤维细胞和纤维软骨细胞大量表达金属蛋白酶、胶原酶、基膜溶解酶及PGE2，进一步破坏软骨；与IL-1β共同上调内皮细胞和滑膜成纤维细胞表达粘附分子，增强嗜中性粒 细胞粘附于滑膜血管内皮及T细胞在滑膜组织聚集；使IL-8产生增多，IL-8是很强的炎症细胞趋化物；TNFα在类风湿关节炎患者血清、滑膜、滑液及软骨、血管翳连接处均有表达，而正常滑膜不表达，患者血清中TNFα水平与关节损伤、血沉及贫血呈正相关；TNFα在滑膜中启动细胞因子瀑布，导致其他细胞因子的释放。IL-10是目前所知唯一下调TNFα的因子。
（3）IL-2在类风湿关节炎中作用
促进B细胞扩增及抗体产生，诱导单核细胞产生IL-6，调节IL-2受体的表达；血清中可溶性IL-2受体水平与关节炎症直接相关；在类风湿关节炎患者中不仅滑液中IL-2受体水平增多，在外周血中亦增多，可作为治疗类风湿关节炎效果判断指标。
（4）诱导IgE产生及B细胞重链同种型的转化，抑制巨噬细胞激活，阻断IFNγ的作用；刺激内皮细胞粘附分子的表达；抑制骨吸收，减少IL-6产生，降低破骨细胞数目。
（5）IL-10在类风湿关节炎中的作用 IL-10受体有3个等位基因，PCR-SSOP方法研究发现，类风湿关节炎患者IL-2受体过度表达且与IL-10的高分泌有关，提示IL-10及基本位点可能与类风湿关节炎发病相关。
（6）TGFβ在类风湿关节炎中的作用
类风湿关节炎滑膜A型、B型细胞，单核、巨噬细胞均表达TGFβ。实验动物模型研究发现，TGFβ可使炎性细胞浸润、血管翳形成、关节侵蚀及白细胞破碎均减少，且无毒性反应出现。因此认为TGFβ有强的抗炎作用，与免疫抑制药物作用相似，且无明显的副作用。风湿关节炎的治疗方法http://www.xjtsl.com.cn/
（7）IL-6在类风湿关节炎中的作用 在类风湿关节炎患者滑液中存在高水平的IL-6，IL-6与血中ESR、CRP水平，滑液中IgM产生以及关节评分，晨僵时间等直接相关。
（8）通过招募中性粒细胞至急性炎症滑膜部位并增强该细胞活性而增强其破坏作用。
（9）GM-CSF在类风湿关节炎中的作用
GM-CSF表达于滑膜细胞，IL-1可诱导滑膜成纤维细胞表达。在人类类风湿关节炎滑膜炎症部位，GM-CSF蛋白及其mRNA均可检测出。在早期滑膜炎时GM-CSF是刺激、诱导抗原递呈细胞表面表达HLA-Ⅱ类抗原的主要因子。
（10）FGF在类风湿关节炎中的作用类风湿关节炎患者滑膜衬里细胞和血管内皮细胞均可产生碱性FGF，FGF可刺激滑膜成纤维细胞增殖，使炎症滑膜新生毛细血管出现。
（11）PDGF在类风湿关节炎中的作用在类风湿关节炎中，PDGF可刺激滑膜成纤维细胞（B型滑膜细胞）增殖，诱导产生金属蛋白酶和PECG2，使炎症细胞聚集。
（12）VEGF在类风湿关节炎中的作用VEGF是一种多肽，起有丝分裂原和内皮组织趋化剂的作用。类风湿关节炎患者滑膜细胞及滑液中均可检出。VEGF在类风湿关节炎致病机制中可能参与细胞因子网络作用，调节炎症反应。
（13）IL-11在类风湿关节炎中的作用Fromla等用ELISA方法研究培养的类风湿关节炎滑膜细胞证实，IL-11可抑制TNF产生，IL-11还可直接抑制滑膜基质金属蛋白酶水平，因此，IL-11有重要的控制炎症作用。
（14）IL-15在类风湿关节炎中的作用
在类风湿关节炎致病机制研究中发现，IL-15在类风湿关节炎滑膜表达增多，其作用主
要是招募T细胞至炎症部位，活化T细胞，上调巨噬细胞表达TNFα；诱导Granzyme A和B在滑膜淋巴细胞中表达，促进丝氨酸蛋白酶产生，从而产生滑膜炎症。
（15）IL-18在类风湿关节炎中的作用在类风湿关节炎患者滑液和血清中可检测出高水平的IL-18，且其水平与CRP和ESR相关。
（16）PAF在类风湿关节炎中的作用
PAF可促进IL-8及MCP-1的产生，趋化、抬募炎症细胞进入关节，引起关节炎症。
总结：①IL-1β和TNFα可增强类风湿关节炎的炎性细胞增殖和炎性反应；②IL-2和IFNγ可促进淋巴细胞增殖；③IL-4和IL-10可调节TH1和TH2细胞的比例；④TGF起抑制、消除促炎性细胞增殖、反应的细胞因子的作用。
（一）类风湿关节炎与细胞因子（cytokine） 80年代以来，细胞因子研究取得了重大进展，成为发展最快的免疫学领域之一。近年来对细胞因子在类风湿关节炎发病中的作用研究较多，现报道如下：
1．细胞因子概念
细胞因子是一种介导细胞与细胞间相互联系的小分子量蛋白。广义的细胞因子包括集落刺激因子（CSFs），生长因子，白介素（ILs）和干扰素（IFNs）。
2．作用特点
呈网络形式，自我调控，相互制约；一种细胞因子可作用于多种细胞，一种细胞可接受多种细胞因子；细胞发育不同阶段可表达不同细胞因子。
3．作用方式
自分泌和旁分泌；与靶细胞膜特异性受体结合，进一步激活第二信号旁路和其他细胞内机制，最终引起基因转录和蛋白表达。
①集落刺激因子：包括粒细胞－巨噬细胞集落刺激
4．分类因子（GM-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、白介素3（IL-3）、促红细胞生成素（Eryth-ropoietin）。②生长和分化因子：包括血小板来源的生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、转化生长因子β（TGF-β）。③免疫调节细胞因子：包括IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-9、IL-10、IL-11、IL-15、IL-18、γ－干扰素（inter-feron-gamma）。④促炎细胞因子：包括肿瘤坏死因子－α（TNFα）、白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）。
5．细胞因子受体共三种类型即①造血因子受体，②干扰素受体，③肿瘤坏死因子受体。
6．细胞因子在类风湿关节炎中的作用研究发现，在类风湿滑膜组织中有大量的细胞因子存在；IL-1α，IL-1β，IL-1受体拮抗剂，IL-2、IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-8，IL-10，IL-13，IL-15，IL-17，IL-18，GM-CSF，G-CSF；IFNγ和TGFβ等。目前认为IL-1β和可刺激类风湿关节炎滑膜细胞产生IL-6，进一步导致急性期蛋白，凝血酶原激活物等产生，刺激T细胞活化，刺激胶原酶和前列腺素E2合成。糖皮质激素或消炎痛治疗后可抑制上述作用；IL-1β刺激成骨细胞分泌GM-CSF和IL-6，反过来使破骨细胞产生增加，导致骨质疏松；IL-1β可抑制软骨蛋白多糖的合成，使软骨降解。抗IL-1β抗体可阻断此作用；IL-1β受体拮抗剂基因可能是决定类风湿关节炎患病易感性的因素之一。
（2）TNF在类风湿关节炎中的作用
促进T细胞增殖，增加活化的T细胞表达IL-2受体，促进B细胞增值、活化，增强NK细胞杀伤活性；促进滑膜成纤维细胞增殖，使滑膜成纤维细胞和纤维软骨细胞大量表达金属蛋白酶、胶原酶、基膜溶解酶及PGE2，进一步破坏软骨；与IL-1β共同上调内皮细胞和滑膜成纤维细胞表达粘附分子，增强嗜中性粒 细胞粘附于滑膜血管内皮及T细胞在滑膜组织聚集；使IL-8产生增多，IL-8是很强的炎症细胞趋化物；TNFα在类风湿关节炎患者血清、滑膜、滑液及软骨、血管翳连接处均有表达，而正常滑膜不表达，患者血清中TNFα水平与关节损伤、血沉及贫血呈正相关；TNFα在滑膜中启动细胞因子瀑布，导致其他细胞因子的释放。IL-10是目前所知唯一下调TNFα的因子。
（3）IL-2在类风湿关节炎中作用
促进B细胞扩增及抗体产生，诱导单核细胞产生IL-6，调节IL-2受体的表达；血清中可溶性IL-2受体水平与关节炎症直接相关；在类风湿关节炎患者中不仅滑液中IL-2受体水平增多，在外周血中亦增多，可作为治疗类风湿关节炎效果判断指标。
（4）诱导IgE产生及B细胞重链同种型的转化，抑制巨噬细胞激活，阻断IFNγ的作用；刺激内皮细胞粘附分子的表达；抑制骨吸收，减少IL-6产生，降低破骨细胞数目。
（5）IL-10在类风湿关节炎中的作用 IL-10受体有3个等位基因，PCR-SSOP方法研究发现，类风湿关节炎患者IL-2受体过度表达且与IL-10的高分泌有关，提示IL-10及基本位点可能与类风湿关节炎发病相关。
（6）TGFβ在类风湿关节炎中的作用
类风湿关节炎滑膜A型、B型细胞，单核、巨噬细胞均表达TGFβ。实验动物模型研究发现，TGFβ可使炎性细胞浸润、血管翳形成、关节侵蚀及白细胞破碎均减少，且无毒性反应出现。因此认为TGFβ有强的抗炎作用，与免疫抑制药物作用相似，且无明显的副作用。风湿关节炎的治疗方法http://www.xjtsl.com.cn/
（7）IL-6在类风湿关节炎中的作用 在类风湿关节炎患者滑液中存在高水平的IL-6，IL-6与血中ESR、CRP水平，滑液中IgM产生以及关节评分，晨僵时间等直接相关。
（8）通过招募中性粒细胞至急性炎症滑膜部位并增强该细胞活性而增强其破坏作用。
（9）GM-CSF在类风湿关节炎中的作用
GM-CSF表达于滑膜细胞，IL-1可诱导滑膜成纤维细胞表达。在人类类风湿关节炎滑膜炎症部位，GM-CSF蛋白及其mRNA均可检测出。在早期滑膜炎时GM-CSF是刺激、诱导抗原递呈细胞表面表达HLA-Ⅱ类抗原的主要因子。
（10）FGF在类风湿关节炎中的作用类风湿关节炎患者滑膜衬里细胞和血管内皮细胞均可产生碱性FGF，FGF可刺激滑膜成纤维细胞增殖，使炎症滑膜新生毛细血管出现。
（11）PDGF在类风湿关节炎中的作用在类风湿关节炎中，PDGF可刺激滑膜成纤维细胞（B型滑膜细胞）增殖，诱导产生金属蛋白酶和PECG2，使炎症细胞聚集。
（12）VEGF在类风湿关节炎中的作用VEGF是一种多肽，起有丝分裂原和内皮组织趋化剂的作用。类风湿关节炎患者滑膜细胞及滑液中均可检出。VEGF在类风湿关节炎致病机制中可能参与细胞因子网络作用，调节炎症反应。
（13）IL-11在类风湿关节炎中的作用Fromla等用ELISA方法研究培养的类风湿关节炎滑膜细胞证实，IL-11可抑制TNF产生，IL-11还可直接抑制滑膜基质金属蛋白酶水平，因此，IL-11有重要的控制炎症作用。
（14）IL-15在类风湿关节炎中的作用
在类风湿关节炎致病机制研究中发现，IL-15在类风湿关节炎滑膜表达增多，其作用主
要是招募T细胞至炎症部位，活化T细胞，上调巨噬细胞表达TNFα；诱导Granzyme A和B在滑膜淋巴细胞中表达，促进丝氨酸蛋白酶产生，从而产生滑膜炎症。
（15）IL-18在类风湿关节炎中的作用在类风湿关节炎患者滑液和血清中可检测出高水平的IL-18，且其水平与CRP和ESR相关。
（16）PAF在类风湿关节炎中的作用
PAF可促进IL-8及MCP-1的产生，趋化、抬募炎症细胞进入关节，引起关节炎症。
总结：①IL-1β和TNFα可增强类风湿关节炎的炎性细胞增殖和炎性反应；②IL-2和IFNγ可促进淋巴细胞增殖；③IL-4和IL-10可调节TH1和TH2细胞的比例；④TGF起抑制、消除促炎性细胞增殖、反应的细胞因子的作用。
