【进展】微生物群与免疫学的研究-2014年6月19日Immunity期刊封面亮点
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<center> 2014年6月19日Immunity期刊封面</center>
2014年6月19日Immunity期刊封面图片介绍微生物学已经成为目前生物学家和临床医生迷恋之源，其跨越若干学科由于它涉及宿主全身功能(如封面上的抽象表示法)。使得免疫系统变得越来越清晰，特别是通过它与微生物学相联系部分的形成。本期期刊中我们从几个角度探讨了这些定居微生物的免疫学研究。
Gordon 与其同事的视角集中于一种鉴别特殊分类群的方法学，其可以诱导感兴趣的特殊免疫应答的能力。Knight 及其同事紧接着讨论考虑到分析微生物学与宿主健康之间关系的代谢产物学的重要性和复杂性。由Mackay及其同事领导的代谢产物的讨论是关键的，他们提出西部饮食之间的一种关系，在微生物学上的影响，以及炎性疾病。Lastly, Xavier 及其同事回顾了我们对宿主微生物学相互影响炎性肠病的理解，以及如何仔细研究慢性炎症性干扰也许是为寻求与微生物学有关的更精确的机制和临床问题中更有希望的模型之一。
肠道微生物群与免疫系统从一开始出生时就一同发展。发掘微生物群中主要负责成分构成和负责天然、获得性免疫系统动态操控作用的菌株，是一个艰巨而综合性的问题，除了需要解决对更深层次微生物群落和免疫系统共同调节机制的认识，还需要开发出新的诊断和治疗方法促进健康。这里我们研究了一种用以鉴定复杂的微生态群落中功能菌株的可计量、较少偏倚的方法。该方法从鉴定移植免疫表型至无菌鼠的未培养人体粪便微生物样本开始。对具有代表性的供体菌群的细菌菌株采集样本进行克隆排列测序。如果样本传递表型，通过随机测试生成的子集与单独饲养的无菌动物的交集来鉴定有效菌株。这样就能进行功能菌株-宿主相互作用的进一步机制研究。
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Ahern PP, Faith JJ, Gordon JI. 2014. Mining the Human Gut Microbiota for Effector Strains that Shape the Immune System. Immunity. 40(6): 815-823.
过敏、哮喘甚至一些自身免疫性疾病发病率的上升的原因之一是卫生假说。但是，最新研究也关注到饮食和细菌代谢产物在控制各种免疫通路中的重要作用，包括像肠道及免疫内稳态、调节性T细胞生理作用和炎症反应。膳食相关性代谢产物作用于像GPR43, GPR41, GPR109A, GPR120和GPR35的“代谢物感知”G蛋白偶联受体（GPCRs）。这些受体在免疫细胞和部分肠道上皮细胞上表达，通常介导直接的抗炎作用。“健康食物成分”摄入不足会不利于细菌代谢产物的产生。这些代谢产物和直接来自食物的那些对免疫通路起到削弱作用。我们认为膳食和细菌代谢产物的暴露不足可能引发了西方国家炎症性疾病的进展。本文综述强调了目前已知的与炎性疾病进展有关的饮食、代谢产物以及相关免疫途径。
(One explanation for the increased incidence of allergies, asthma, and even some autoimmune diseases has been the hygiene hypothesis. However, recent studies also highlight an important role for diet and bacterial metabolites in controlling various immune pathways, including gut and immune homeostasis, regulatory T cell biology, and inflammation. Dietary-related metabolites engage ‘‘metabolite-sensing’’ G-proteincoupled receptors, such as GPR43, GPR41, GPR109A, GPR120, and GPR35. These receptors are expressed on immune cells and some gut epithelial cells and generally mediate a direct anti-inflammatory effect. Insufficient intake of ‘‘healthy foodstuffs’’ adversely affects the production of bacterial metabolites. These metabolites and those derived directly from food drive beneficial downstream effects on immune pathways. We propose that insufficient exposure to dietary and bacterial metabolites might underlie the development of inflammatory disorders in Western countries. This review highlights what is currently known about diet, metabolites, and their associated immune pathways in relation to the development of inflammatory disease.)
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<center> 膳食或细菌代谢产物与免疫系统的主要作用位点</center>
在肠道，膳食纤维主要通过结肠的共生菌来消化，产生高浓度的SCFAs，例如如乙酸、丙酸和丁酸。其它代谢产物像ω-3脂肪酸、琥珀酸或犬尿酸，直接经肠道消耗吸收。此外,代谢产物可以直接在小肠内吸收。SCFAs(主要是醋酸)从肠道运送至血液,在那里它们可以影响全身的骨髓和许多细胞类型。另一个主要作用位点是代谢产物到发育中胎儿的转运。SCFAs可以穿过胎盘或通过母乳传递,在那里他们可以影响基因表达和免疫系统的发展。
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<center> 膳食纤维、SCFAs和肠道内稳态机制</center>
现在有压倒性的证据表明膳食纤维高消耗和相关的肠道高浓度SCFAs有利于身体健康 (醋酸盐, ?40 mM; 丙酸盐, ?20 mM; 丁酸盐, ?20 mM)。纤维和SCFAs的七个主要作用概括如下:
(1)“竞争排斥”：高纤维的饮食利于共生菌扩张，并限制致病菌进入肠道上皮;
(2)SCFA诱导促进肠道上皮细胞分泌粘液;
(3)SCFA诱导B细胞分泌IgA;
(4)SCFA诱导促进组织修复及伤口愈合;
(5)SCFA诱导促进肠道Treg细胞发育，进而可能促进免疫耐受;
(6)SCFA(尤其是乙酸)通过激活炎性体和产生IL-18，介导增强上皮完整性;
(7)抗炎作用,尤其是抑制NF-κb。
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<center> 色氨酸降解产物、AhR激动剂或刺激代谢产物感知GPCRs</center> 色氨酸作为必不可少的氨基酸，红肉、鱼、鸡蛋和许多蔬菜食材中都含有。色氨酸可以由微生物如乳酸杆菌分解生成吲哚-3-乙醛，一种芳基碳氢化合物受体激动剂(AhR)。色氨酸还可以由包含Ace2的运输装置转运通过上皮细胞。色氨酸通过免疫调控酶吲哚胺2,3-加双氧(IDO)分解成犬尿氨酸(一种AhR受体激动剂)。与受体激动剂结合后，AhR依赖性基因进行表达，包括对肠道内稳态很重要的中介物相关基因的产生；这样的中介物包括IL-22、抗菌因子、活性强化的Th17细胞，以及修复的上皮内淋巴细胞 (IELs) 和RORγt+ 固有淋巴细胞(ILCs)。大量的色氨酸代谢产物，包括犬尿酸和烟酸，对代谢产物感知GPCRs, 例如GPR35和GPR109A是很大的困扰。
Perspective
Diet, Metabolites, and “Western-Lifestyle” Inflammatory Diseases
Alison N. Thorburn2, Laurence Macia2, Charles R. Mackay[email=charles.mackay@monash.edu][/email]2Co-first author
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2014.05.014
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2014年6月19日Immunity期刊封面图片介绍微生物学已经成为目前生物学家和临床医生迷恋之源，其跨越若干学科由于它涉及宿主全身功能(如封面上的抽象表示法)。使得免疫系统变得越来越清晰，特别是通过它与微生物学相联系部分的形成。本期期刊中我们从几个角度探讨了这些定居微生物的免疫学研究。
Gordon 与其同事的视角集中于一种鉴别特殊分类群的方法学，其可以诱导感兴趣的特殊免疫应答的能力。Knight 及其同事紧接着讨论考虑到分析微生物学与宿主健康之间关系的代谢产物学的重要性和复杂性。由Mackay及其同事领导的代谢产物的讨论是关键的，他们提出西部饮食之间的一种关系，在微生物学上的影响，以及炎性疾病。Lastly, Xavier 及其同事回顾了我们对宿主微生物学相互影响炎性肠病的理解，以及如何仔细研究慢性炎症性干扰也许是为寻求与微生物学有关的更精确的机制和临床问题中更有希望的模型之一。
肠道微生物群与免疫系统从一开始出生时就一同发展。发掘微生物群中主要负责成分构成和负责天然、获得性免疫系统动态操控作用的菌株，是一个艰巨而综合性的问题，除了需要解决对更深层次微生物群落和免疫系统共同调节机制的认识，还需要开发出新的诊断和治疗方法促进健康。这里我们研究了一种用以鉴定复杂的微生态群落中功能菌株的可计量、较少偏倚的方法。该方法从鉴定移植免疫表型至无菌鼠的未培养人体粪便微生物样本开始。对具有代表性的供体菌群的细菌菌株采集样本进行克隆排列测序。如果样本传递表型，通过随机测试生成的子集与单独饲养的无菌动物的交集来鉴定有效菌株。这样就能进行功能菌株-宿主相互作用的进一步机制研究。
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Ahern PP, Faith JJ, Gordon JI. 2014. Mining the Human Gut Microbiota for Effector Strains that Shape the Immune System. Immunity. 40(6): 815-823.
过敏、哮喘甚至一些自身免疫性疾病发病率的上升的原因之一是卫生假说。但是，最新研究也关注到饮食和细菌代谢产物在控制各种免疫通路中的重要作用，包括像肠道及免疫内稳态、调节性T细胞生理作用和炎症反应。膳食相关性代谢产物作用于像GPR43, GPR41, GPR109A, GPR120和GPR35的“代谢物感知”G蛋白偶联受体（GPCRs）。这些受体在免疫细胞和部分肠道上皮细胞上表达，通常介导直接的抗炎作用。“健康食物成分”摄入不足会不利于细菌代谢产物的产生。这些代谢产物和直接来自食物的那些对免疫通路起到削弱作用。我们认为膳食和细菌代谢产物的暴露不足可能引发了西方国家炎症性疾病的进展。本文综述强调了目前已知的与炎性疾病进展有关的饮食、代谢产物以及相关免疫途径。
(One explanation for the increased incidence of allergies, asthma, and even some autoimmune diseases has been the hygiene hypothesis. However, recent studies also highlight an important role for diet and bacterial metabolites in controlling various immune pathways, including gut and immune homeostasis, regulatory T cell biology, and inflammation. Dietary-related metabolites engage ‘‘metabolite-sensing’’ G-proteincoupled receptors, such as GPR43, GPR41, GPR109A, GPR120, and GPR35. These receptors are expressed on immune cells and some gut epithelial cells and generally mediate a direct anti-inflammatory effect. Insufficient intake of ‘‘healthy foodstuffs’’ adversely affects the production of bacterial metabolites. These metabolites and those derived directly from food drive beneficial downstream effects on immune pathways. We propose that insufficient exposure to dietary and bacterial metabolites might underlie the development of inflammatory disorders in Western countries. This review highlights what is currently known about diet, metabolites, and their associated immune pathways in relation to the development of inflammatory disease.)
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<center> 膳食或细菌代谢产物与免疫系统的主要作用位点</center>
在肠道，膳食纤维主要通过结肠的共生菌来消化，产生高浓度的SCFAs，例如如乙酸、丙酸和丁酸。其它代谢产物像ω-3脂肪酸、琥珀酸或犬尿酸，直接经肠道消耗吸收。此外,代谢产物可以直接在小肠内吸收。SCFAs(主要是醋酸)从肠道运送至血液,在那里它们可以影响全身的骨髓和许多细胞类型。另一个主要作用位点是代谢产物到发育中胎儿的转运。SCFAs可以穿过胎盘或通过母乳传递,在那里他们可以影响基因表达和免疫系统的发展。
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<center> 膳食纤维、SCFAs和肠道内稳态机制</center>
现在有压倒性的证据表明膳食纤维高消耗和相关的肠道高浓度SCFAs有利于身体健康 (醋酸盐, ?40 mM; 丙酸盐, ?20 mM; 丁酸盐, ?20 mM)。纤维和SCFAs的七个主要作用概括如下:
(1)“竞争排斥”：高纤维的饮食利于共生菌扩张，并限制致病菌进入肠道上皮;
(2)SCFA诱导促进肠道上皮细胞分泌粘液;
(3)SCFA诱导B细胞分泌IgA;
(4)SCFA诱导促进组织修复及伤口愈合;
(5)SCFA诱导促进肠道Treg细胞发育，进而可能促进免疫耐受;
(6)SCFA(尤其是乙酸)通过激活炎性体和产生IL-18，介导增强上皮完整性;
(7)抗炎作用,尤其是抑制NF-κb。
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<center> 色氨酸降解产物、AhR激动剂或刺激代谢产物感知GPCRs</center> 色氨酸作为必不可少的氨基酸，红肉、鱼、鸡蛋和许多蔬菜食材中都含有。色氨酸可以由微生物如乳酸杆菌分解生成吲哚-3-乙醛，一种芳基碳氢化合物受体激动剂(AhR)。色氨酸还可以由包含Ace2的运输装置转运通过上皮细胞。色氨酸通过免疫调控酶吲哚胺2,3-加双氧(IDO)分解成犬尿氨酸(一种AhR受体激动剂)。与受体激动剂结合后，AhR依赖性基因进行表达，包括对肠道内稳态很重要的中介物相关基因的产生；这样的中介物包括IL-22、抗菌因子、活性强化的Th17细胞，以及修复的上皮内淋巴细胞 (IELs) 和RORγt+ 固有淋巴细胞(ILCs)。大量的色氨酸代谢产物，包括犬尿酸和烟酸，对代谢产物感知GPCRs, 例如GPR35和GPR109A是很大的困扰。
Perspective
Diet, Metabolites, and “Western-Lifestyle” Inflammatory Diseases
Alison N. Thorburn2, Laurence Macia2, Charles R. Mackay[email=charles.mackay@monash.edu][/email]2Co-first author
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2014.05.014
