丁香实验_LOGO
登录
提问
我要登录
|免费注册
点赞
收藏
wx-share
分享

【求助】受体型酪氨酸酶激酶的作用方式

丁香园论坛

3227
受体型酪氨酸酶激酶的作用方式有以下几种

(1)激活磷脂酶C,(PLC,)介导的膜磷脂磷脂酰肌醇一4,5二磷酸[Ptdlns(4,5)P:]水解并产生细胞内第二信使信号通路;

(2)激活磷脂酰肌醇一3激酶(P13K),①产生脂磷脂酰肌醇一3,4二磷酸或脂磷脂酰肌醇一3,4,5三磷酸信号通路,②产生细胞内强氧化物过氧化氢(H:Oz)信号通路;

(3)激活Src激酶等细胞内非受体酪氨酸激酶信号通路;

(4)激活小G蛋白Ras-丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase,Ras—MAPK)信号通路;

(5)激活JAK/STAT基因调控信号通路

谁能帮我找到(3)激活Src激酶等细胞内非受体酪氨酸激酶信号通路
的证据以及相关文献。急需 谢谢
 受体酪氨酸激酶,简称RTKs(receptor tyrosine kinase)是最大的一类酶联受体;Ras是原癌基因c-ras表达的产物,RTKs/Ras是目前研究得比较清楚的一条主要的信号转导途径。

  ■ 受体的结构特点及类型

  ● 结构特点 所有的RTKs都是由三个部分组成的:含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性的细胞内结构域(图5-47)。

  ● 已发现50多种不同的RTKs,主要的几种类型包括: 表皮生长因子受体、血小板生长因子受体、胰岛素和胰岛素样生长因子-1 受体等。

<center> </center> <center> 图5-47 几种主要的酪氨酸激酶受体</center>

  ■ 受体酪氨酸激酶的激活

  受体酪氨酸激酶的激活是一个相当复杂的过程,大多数受体都要先由两个单体形成一个二聚体,并在细胞内结构域的尾部磷酸化,然后在二聚体的细胞内结构域装配成一个信号转导复合物(图5-48)。

<center> </center> <center> 图5-48 受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成</center>

  受体酪氨酸激酶是如何被激活的?

  ■ 胰岛素受体信号转导途径

  ● 受体结构

  胰岛素受体(insulin receptor)是一个四聚体,由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键连接。

  ● 激活 当胰岛素与受体的α亚基结合并改变了β亚基的构型后,酪氨酸蛋白激酶才被激活,激活后可催化两个反应∶①使四聚体复合物中β亚基的特异位点酪氨酸残基磷酸化,这种过程称为自我磷酸化(autophosphorylation);②使胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRSs)上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化(图5-49),磷酸化的IRSs能够与那些具有SH2结构域的蛋白结合,引起进一步的反应。

<center> </center> <center> 图5-49 胰岛素受体与配体结合反应</center>

  胰岛素受体是由两个α亚基和两个β亚基组成的四聚体,胰岛素与α亚基结合引起β亚基构型改变,激活了β亚基的酪氨酸激酶。激活的β亚基将位于受体细胞质结构域的酪氨酸以及受体的各种IRSs磷酸化。

  ● SH结构域(SH domain)

  SH结构域是"Src同源结构域"(Src homology domain)的缩写(Src是一种癌基因,最初在Rous sarcoma virus 中发现),SH2大约由100个氨基酸组成。SH3结构域最初也是在Src中鉴定到的由50个氨基酸组成的组件,后来在其他一些蛋白质中也发现了SH3结构域(图5-50)。

<center> </center> <center> 图5-50 磷酸酪氨酸蛋白、SH2 、SH3蛋白和SH3结合蛋白示意图</center>

  ● 信号转导机制 一旦胰岛素受体被激活、IRSs被磷酸化后,磷酸化的IRSs可以作为一个锚定位点,将许多不同但都具有SH2结构域的蛋白锚定在一起,这些被锚定的蛋白可激活不同的信号转导途径(图5-51),由此将胰岛素受体接受的细胞外信号通过不同的途径传递到细胞内。

<center> </center> <center> 图5-51 酪氨酸磷酸化的IRS在激活信号转导途径中的作用</center>

  激活的胰岛素受体将IRSs磷酸化,被磷酸化的IRSs可激活PI(3)K,PI-PLC和Ras途径。

  如何理解在受体酪氨酸激酶信号转导途径中IRSs、SH结构域的作用?

  ■ 表皮生长因子受体信号转导途径

  ● 表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)受体是研究得比较清楚的酪氨酸激酶受体,存在于特殊的靶细胞的质膜上(图5-52),调节不同的功能,包括细胞的生长、增殖和分化,并且与肿瘤的发生有关。

<center> </center> <center> 图5-52 EGF受体及信号转导</center>

  ● 受体结构 EGF受体(EGF receptor)是一种糖蛋白,由三个部分组成:①细胞外结构域有621个氨基酸残基,富含半胱氨酸, 并形成多对二硫键。其上结合有糖基,是EGF结合的位点;②跨膜区由23个氨基酸残基组成;③细胞质结构域,由542个氨基酸残基组成,含有无活性的酪氨酸激酶和几个酪氨酸磷酸化的位点。

  ● 受体激活 当EGF同受体细胞外结构域结合位点结合后,受体被激活,导致两个EGF受体单体形成二聚体, 激活细胞质部分的酪氨酸激酶,使酪氨酸自我磷酸化。EGF受体上有五个主要的磷酸化的酪氨酸位点,可以同几种不同的蛋白质结合,分别引起细胞内不同的信号应答。

  ● 级联放大 在多数情况下,EGF受体被磷酸化的酪氨酸位点同靶蛋白(酶)的SH2结构域相互作用,将靶蛋白(酶)激活,引起细胞应答。如PIP2激酶通过SH2与EGF受体磷酸化的酪氨酸位点相互作用被激活,激活的PIP2激酶使一种膜脂-PIP2磷酸化。另外,磷酸化的酪氨酸位点也可以同具有SH2结构域的磷脂酶Cγ相互作用,并将磷脂酶Cγ激活,激活的磷脂酶Cγ可将质膜中PIP2水解成IP3和DAG,引起与磷脂肌醇-G蛋白偶联系统类似的信号转导。

  ■ Ras 蛋白的激活

  原癌基因 c-ras表达产物 Ras蛋白是目前研究得较为清楚的一条信号转导途径,这条通路同胰岛素受体、EGF受体相关。

  ● Ras蛋白(Ras protein) Ras是大鼠肉瘤(rat sarcoma,Ras)的英文缩写。Ras蛋白是原癌基因c-ras的表达产物,相对分子质量为21kDa,系单体 GTP结合蛋白,具有弱的 GTP酶活性。其活性则是通过与GTP或GDP的结合进行调节(图5-53)。

<center> </center> <center> 图5-53 Ras蛋白的活性调节</center>

  Ras蛋白的活性受GEF和GAP的控制,GEF激活Ras,而GAP则抑制Ras的活性。  

  ● Grb2蛋白(growth factor receptor-bound protein 2)和Sos蛋白

  这两个蛋白参与Ras蛋白的激活。

  ● Ras蛋白的激活

  当EGF激活其受体后,受体细胞质结构域磷酸化,新的磷酸化位点作为Grb2-Sos蛋白结合部位。Grb2-Sos蛋白同受体的磷酸化位点结合之后,Sos蛋白被激活,激活的Sos蛋白促进Ras蛋白进行GDP与 GTP的交换,从而将Ras蛋白激活(图5-54)。

<center> </center> <center> 图5-54 Ras的激活</center>

  Ras蛋白也可被胰岛素受体激活,其激活机制略有不同。在胰岛素受体途径, Grb2-Sos蛋白不能直接与受体细胞质结构域的磷酸酪氨酸位点结合,而是同胰岛素受体底物Shc结合,形成Shc-Grb2-Sos蛋白复合物。

  ■ Ras信号的级联放大

  Ras蛋白被激活后,通过激酶级联系统进行信号转导(图5-55)。

<center> </center> <center> 图5-55 Ras 信号的级联放大作用</center>
爱在进行时 wrote:
 受体酪氨酸激酶,简称RTKs(receptor tyrosine kinase)是最大的一类酶联受体;Ras是原癌基因c-ras表达的产物,RTKs/Ras是目前研究得比较清楚的一条主要的信号转导途径。

  ■ 受体的结构特点及类型

  ● 结构特点 所有的RTKs都是由三个部分组成的:含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性的细胞内结构域(图5-47)。

  ● 已发现50多种不同的RTKs,主要的几种类型包括: 表皮生长因子受体、血小板生长因子受体、胰岛素和胰岛素样生长因子-1 受体等。

<center> </center> <center> 图5-47 几种主要的酪氨酸激酶受体</center>

  ■ 受体酪氨酸激酶的激活

  受体酪氨酸激酶的激活是一个相当复杂的过程,大多数受体都要先由两个单体形成一个二聚体,并在细胞内结构域的尾部磷酸化,然后在二聚体的细胞内结构域装配成一个信号转导复合物(图5-48)。

<center> </center> <center> 图5-48 受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成</center>

  受体酪氨酸激酶是如何被激活的?

  ■ 胰岛素受体信号转导途径

  ● 受体结构

  胰岛素受体(insulin receptor)是一个四聚体,由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键连接。

  ● 激活 当胰岛素与受体的α亚基结合并改变了β亚基的构型后,酪氨酸蛋白激酶才被激活,激活后可催化两个反应∶①使四聚体复合物中β亚基的特异位点酪氨酸残基磷酸化,这种过程称为自我磷酸化(autophosphorylation);②使胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRSs)上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化(图5-49),磷酸化的IRSs能够与那些具有SH2结构域的蛋白结合,引起进一步的反应。

<center> </center> <center> 图5-49 胰岛素受体与配体结合反应</center>

  胰岛素受体是由两个α亚基和两个β亚基组成的四聚体,胰岛素与α亚基结合引起β亚基构型改变,激活了β亚基的酪氨酸激酶。激活的β亚基将位于受体细胞质结构域的酪氨酸以及受体的各种IRSs磷酸化。

  ● SH结构域(SH domain)

  SH结构域是"Src同源结构域"(Src homology domain)的缩写(Src是一种癌基因,最初在Rous sarcoma virus 中发现),SH2大约由100个氨基酸组成。SH3结构域最初也是在Src中鉴定到的由50个氨基酸组成的组件,后来在其他一些蛋白质中也发现了SH3结构域(图5-50)。

<center> </center> <center> 图5-50 磷酸酪氨酸蛋白、SH2 、SH3蛋白和SH3结合蛋白示意图</center>

  ● 信号转导机制 一旦胰岛素受体被激活、IRSs被磷酸化后,磷酸化的IRSs可以作为一个锚定位点,将许多不同但都具有SH2结构域的蛋白锚定在一起,这些被锚定的蛋白可激活不同的信号转导途径(图5-51),由此将胰岛素受体接受的细胞外信号通过不同的途径传递到细胞内。

<center> </center> <center> 图5-51 酪氨酸磷酸化的IRS在激活信号转导途径中的作用</center>

  激活的胰岛素受体将IRSs磷酸化,被磷酸化的IRSs可激活PI(3)K,PI-PLC和Ras途径。

  如何理解在受体酪氨酸激酶信号转导途径中IRSs、SH结构域的作用?

  ■ 表皮生长因子受体信号转导途径

  ● 表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)受体是研究得比较清楚的酪氨酸激酶受体,存在于特殊的靶细胞的质膜上(图5-52),调节不同的功能,包括细胞的生长、增殖和分化,并且与肿瘤的发生有关。

<center> </center> <center> 图5-52 EGF受体及信号转导</center>

  ● 受体结构 EGF受体(EGF receptor)是一种糖蛋白,由三个部分组成:①细胞外结构域有621个氨基酸残基,富含半胱氨酸, 并形成多对二硫键。其上结合有糖基,是EGF结合的位点;②跨膜区由23个氨基酸残基组成;③细胞质结构域,由542个氨基酸残基组成,含有无活性的酪氨酸激酶和几个酪氨酸磷酸化的位点。

  ● 受体激活 当EGF同受体细胞外结构域结合位点结合后,受体被激活,导致两个EGF受体单体形成二聚体, 激活细胞质部分的酪氨酸激酶,使酪氨酸自我磷酸化。EGF受体上有五个主要的磷酸化的酪氨酸位点,可以同几种不同的蛋白质结合,分别引起细胞内不同的信号应答。

  ● 级联放大 在多数情况下,EGF受体被磷酸化的酪氨酸位点同靶蛋白(酶)的SH2结构域相互作用,将靶蛋白(酶)激活,引起细胞应答。如PIP2激酶通过SH2与EGF受体磷酸化的酪氨酸位点相互作用被激活,激活的PIP2激酶使一种膜脂-PIP2磷酸化。另外,磷酸化的酪氨酸位点也可以同具有SH2结构域的磷脂酶Cγ相互作用,并将磷脂酶Cγ激活,激活的磷脂酶Cγ可将质膜中PIP2水解成IP3和DAG,引起与磷脂肌醇-G蛋白偶联系统类似的信号转导。

  ■ Ras 蛋白的激活

  原癌基因 c-ras表达产物 Ras蛋白是目前研究得较为清楚的一条信号转导途径,这条通路同胰岛素受体、EGF受体相关。

  ● Ras蛋白(Ras protein) Ras是大鼠肉瘤(rat sarcoma,Ras)的英文缩写。Ras蛋白是原癌基因c-ras的表达产物,相对分子质量为21kDa,系单体 GTP结合蛋白,具有弱的 GTP酶活性。其活性则是通过与GTP或GDP的结合进行调节(图5-53)。

<center> </center> <center> 图5-53 Ras蛋白的活性调节</center>

  Ras蛋白的活性受GEF和GAP的控制,GEF激活Ras,而GAP则抑制Ras的活性。  

  ● Grb2蛋白(growth factor receptor-bound protein 2)和Sos蛋白

  这两个蛋白参与Ras蛋白的激活。

  ● Ras蛋白的激活

  当EGF激活其受体后,受体细胞质结构域磷酸化,新的磷酸化位点作为Grb2-Sos蛋白结合部位。Grb2-Sos蛋白同受体的磷酸化位点结合之后,Sos蛋白被激活,激活的Sos蛋白促进Ras蛋白进行GDP与 GTP的交换,从而将Ras蛋白激活(图5-54)。

<center> </center> <center> 图5-54 Ras的激活</center>

  Ras蛋白也可被胰岛素受体激活,其激活机制略有不同。在胰岛素受体途径, Grb2-Sos蛋白不能直接与受体细胞质结构域的磷酸酪氨酸位点结合,而是同胰岛素受体底物Shc结合,形成Shc-Grb2-Sos蛋白复合物。

  ■ Ras信号的级联放大

  Ras蛋白被激活后,通过激酶级联系统进行信号转导(图5-55)。

<center> </center> <center> 图5-55 Ras 信号的级联放大作用</center>
您好,能不能把这些东西发到我的邮箱 535690214@qq.com 谢谢
已发送,希望对你有帮助

本文由丁香园论坛提供,想了解更多有用的、有意思的前沿资讯以及酷炫的实验方法的你,都可以成为师兄的好伙伴

师兄微信号:shixiongcoming

提问
扫一扫
丁香实验小程序二维码
实验小助手
丁香实验公众号二维码
扫码领资料
反馈
TOP
打开小程序