内质网与细胞凋亡
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内质网 在细胞凋亡 中的作用越来越受到关注。目前知道，内质网 在凋亡信号‘的接收和放大中有重要作用(Nakagawa et al.2000)。内质网参与细胞凋亡 的途径主要包括：(1)内质网蛋白质成熟和折叠的破坏导致内质网损伤从而引发细胞凋亡;(2)内质网凋亡蛋白酶caspase-12的激活;(3)内质网钙信号的异常(Breckenridge et al。2003)。此外，内质网膜上也存在Bak等凋亡蛋白，在凋亡因子的刺激下，Bax也能在内质网上富聚，Bax和Bak的多聚化和caspase·12的激活可导致细胞凋亡(Zong et al.2003)。
内质网是细胞内蛋白质合成 和成熟的主要场所，蛋白质成熟和折叠的异常可导致内质网损伤。如用衣霉素(tunicamycin)抑制蛋白质糖基化或改变内质网内的氧化还原状态使蛋白质糖基化和蛋白质二硫键形成发生异常，可使没有折叠奸的蛋白质在内质网内积累。未折叠的蛋白质与内质网内伴侣蛋白BiP/Grp78结合，从而BiP/Grp78干扰与lrel-α的结合，导致Irel-α与TRAF-2的结合(Nakagawa et al.2000)。TRAF-2能吸附并激活内质网特异的蛋白酶caspase-12，从而激活细胞凋亡过程。Caspase-12也能被细胞内Ca2+激活的m-calpain所切割和激活，被激活的caspase-12能直接激活caspase-9，从而诱发不依赖于线粒体 的细胞凋亡过程。Caspase-12基因缺失的小鼠神经细胞 等多种细胞对内质网损伤诱导的凋亡变得不敏感，这进一步说明内质网损伤能直接导致细胞内caspase激活。
内质网是细胞内钙库，Ca2+在内质网内可以游离状态存在，也可同内质闹内部的钙网蛋白(ca/reticulin)和钙联蛋白(calnexin)等蛋白结合。内质网钙的吸收主要靠内质网的Ca2+-ATPase，其Ca2+释放主要靠lnsP3受体或雷诺丁(ryanodine)受体。InsP3受体或雷诺丁受体表达水平的降低使细胞变得对凋亡不敏感。钙吸收或释放的抑制可直接导致细胞凋亡。毒胡罗萝素(thapsigargin)抑制内质网的Ca2+-ATPase，是常用的凋亡诱导剂。钙网蛋白能调节钙库吸收和释放的平衡，其表达异常也影响细胞对凋亡诱导剂的敏感性(Scorrano et al.2003)。
内质网应激一方面通过直接激活caspase-12来参与细胞凋亡的，另一方面，内质网钙的释放可直接诱导线粒体的膜孔开放，从而导致线粒体凋亡物质的释放。在细胞内，线粒体钙吸收的位点和内质网钙释放存在近距离相互作用，即InsP3受体释放的钙能直接被线粒体膜上钙吸收蛋白在纳米范围内吸收。有意义的是，最新的研究表明，线粒体释放的细胞色素c能直接与InsP3受体结合，并激活其钙释放活性。因此诱导大量释放的钙再作用于线粒体引发线粒体凋亡物质的释放。由此看来，内质网和线粒体在凋亡调控中存在直接的相互串话和相互作用。内质网通过其钙库在凋亡信号接收和放大巾起关键作用，而线粒体在接收凋亡信号后，通过释放大量的凋亡物质来启动和实施细胞凋亡。
