一氧化氮（NO）信号通路研究
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一氧化氮（ NO ）信号通路研究
一氧化氮合酶（ NOS ）抑制剂
研究背景：
一氧化氮（ NO ）是自分泌和旁分泌的信号通路分子，可以扩散进入生物膜。发挥作用时间很短（几秒钟），主要的生理功能是促进血管动态平衡。它能够抑制平滑肌收缩生长，阻止血小板凝聚以及防止白细胞 - 内皮细胞粘附。另外它还参与免疫防御系统，神经传递，血管生成等过程。 NO 的下游靶标包括鸟苷酸环化酶和 NF-κB ，前者可以提高 cGMP 水平，后者在 iNOS 基因表达作为重要的转录因子。体内 NO 水平和信号失调常发生于某些疾病状态。糖尿病病人具有低于全球的 NO 水平，动脉粥样硬化常常会导致 NO 信号通路受损。因此对 NO 信号通路的研究极具意义。
NO 信号通路与 NOS 合酶：
一氧化氮（ NO ）是由一氧化氮合酶（ NOS ）氧化 L- 精氨酸产生的，由于 NO 半衰期非常短（约 5s ），为此大多数对 NO 功能的研究都是以 NOS 活性的调控为基础。开发以 NOS 为靶标的抑制剂不仅能很好的阐明 NO 信号通路作用机制，也是开发 NO 引起的疾病治疗药物的重要思路。
► 总 NOS （一氧化氮合酶）抑制剂
表 1 总 NOS （一氧化氮合酶）抑制剂
货号 | 产品名称 | 作用靶点 | 规格 | 目录价 |
L-NMMA | NOS | 25 mg | 1130 元 | |
体内实验： √ | Description ： 细胞渗透性、 L- 精氨酸模拟物，竞争性抑制三种一氧化氮合酶的亚型 (eNOS ， Ki = 700 nM; iNOS ， Ki = 3.9 µM; nNOS ， Ki = 650 nM) 。豚鼠肺动脉中抑制组织胺和乙酰胆碱诱导的去甲肾上腺素收缩的放松。 |
目前发现参与 NO 正常生理或病理过程的有三种类型的 NOS ，分别是：nNOS (neuronal/Type I/NOS-1/bNOS) ， eNOS (endothelial/Type III/NOS-3) 和 iNOS (inducible/Type II/NOS-2) 。
nNOS ，与 iNOS 和 eNOS 一起 催化 L- 精氨酸和分子氧产生 NO 和 L- 瓜氨酸。体内钙离子浓度超过 100 nm 可激活酶活性，酶的催化反应需要辅助因子 四氢生物喋呤（ H4B ）、 黄素腺嘌呤二核苷酸（ FAD ）、黄素单核苷酸 (FMN) 和 NADPH 的参与。
nNOS 的转录调控机制非常复杂， nNOS 基因通过可变启动子、选择性剪切、盒式插入 / 缺失、 3'-UTR 切割位点的变化和聚腺苷酸化等方式产生多种 mRNA 转录子，进而引起氨基酸序列的变化，从而翻译产生不同结构和功能特征的 nNOS 亚型。
nNOS 参与一系列的生理和病理过程，包括神经传递、神经毒性、骨骼肌收缩、性功能、体液内环境稳态和动脉粥样硬化。 nNOS 广泛表达于各种组织中，人类编码 nNOS 的基因位于染色体 12q14. 。
货号 | 产品名称 | 作用靶点 | 规格 | 目录价 |
nNOS | 100 mg | 1387 元 | ||
Description ： 细胞渗透性、可逆的 NOS 竞争性抑制剂，高效选择性抑制 bNOS (IC50 = 710 nM) 和 iNOS (IC50 = 20 µM) 。 也能抑制牛 eNOS (IC50 = 800 nM). 结合到 NOS 的红素（ heme ）基团。 | ||||
ARL 17477 dihydrochloride | nNOS | 10 mg | 1680 元 | |
Description ： nNOS 的选择性抑制剂 (nNOS 和 eNOS 的 IC50 分别是 1 和 17 μ M). 降低大鼠中动脉 (MCA) 闭栓塞模型中的缺血性细胞损伤。与受体拮抗剂 NMDA 或 AMPA 联用表现出协同性神经保护作用。 | ||||
1200 | N ω -Propyl-L-arginine hydrochloride | nNOS | 10 mg | 2160 元 |
体内实验： √ | Description ： 也称为 N-PLA ， HCl ， nNOS 的高度选择性和强效抑制剂 (Ki = 57 nM) 。表现出比 iNOS 和 eNOS 高 3158 倍和 149 倍的选择性抑制作用。体内实验引起血压过低。 |
eNOS ， 与 iNOS 和 n NOS 一起 催化 L- 精氨酸和分子氧产生 NO 和 L- 瓜氨酸。体内钙离子浓度超过 100 nm 可激活酶活性，酶的催化反应需要辅助因子 四氢生物喋呤（ H4B ）、黄素腺嘌呤二核苷酸（ FAD ）、黄素单核苷酸 (FMN) 和 NADPH 的参与。
eNOS 的表达调控与共翻译 / 翻译后脂质体修饰， Akt/PKB 、 PKA 、 AMPK 蛋白的磷酸化和蛋白 - 蛋白作用密切联系。高尔基体内的 Hsp90 和 Cav-1 ，质膜上的 NOSIP 和 NOSTRIN 调节阴性蛋白 - 蛋白作用，而发动蛋白 , 膜孔蛋白和可溶性鸟苷酸环化酶阳性调节 eNOS 活性。
eNOS 是极其重要的心血管动态平衡的调节剂，可以调节血管的直径，维持脉管系统的抗增殖和抗凋亡环境。人类编码 eNOS 的基因位于染色体 7q36 。
货号 | 产品名称 | 作用靶点 | 规格 | 目录价 |
400600 | L-NIO, 2HCl | 20 mg | 1552 元 | |
Description ：细胞渗透性 、比其它精氨酸模拟物如 L-NAME 、 L-NMMA 活性更强的 eNOS 抑制剂 （ IC50 = 500 nM ） 。抑制乙酰胆碱诱导的大鼠主动脉环放松，引起大鼠平均动脉血压的剂量依赖性增加现象 (EC50 = 19.5 mg/kg) 。 | ||||
L-NAME, HCl | eNOS | 100 mg | 558 元 | |
体内实验： √ | Description ： 细胞渗透性、可溶性更高的精氨酸模拟物，作用缓慢的 eNOS 可逆抑制剂 (IC50 = 500 nM) 。可延长抑制乙酰胆碱诱导的大鼠主动脉环放松作用 (IC50 = 400 nM) 。 |
iNOS ，与 nNOS 和 eNOS 一起 催化 L- 精氨酸和分子氧产生 NO 和 L- 瓜氨酸。高亲和性结合 Ca2+ / 钙调蛋白后持续性激活。 酶的催化反应需要辅助因子 四氢生物喋呤（ H4B ）、黄素腺嘌呤二核苷酸（ FAD ）、黄素单核苷酸 (FMN) 和 NADPH 的参与。
iNOS 基因表达受调控于各种信号途径，包括 NF-κ B , IFN-γ ( 通过 JAK -STAT 级联系统的信号 ) 和 HIF-1, 诱导基因表达。还有 TGF-β 、 IL -4, IL-10 和 IL-13 , 抑制基因表达。通过 NAP110 （ NOS 结合蛋白）阻止 iNOS 发生同型二聚化进行翻译后调控。
iNOS 在先天免疫系统中扮演重要角色，具有抗菌、抗真菌和抗病毒活性。人类编码 iNOS 的基因位于染色体 17q11.2-q12 。
表 4 iNOS （内皮型一氧化氮合酶）抑制剂
产品名称 | 作用靶点 | 规格 | 目录价 | |
ALX-270-073-M005 | 5 mg | 728 元 | ||
Description： 体内 外实验表现出细胞渗透性，反应缓慢，不可逆，紧密结合 iNOS 并高效抑制其活性的选择性抑制剂。与 iNOS 紧密结合（ Kd =7nM ） , 而对 nNOS ， eNOS 抑制活性非常弱且快速可逆， Ki 分别为 2µM 和 50µM 。抑制体内肿瘤生长。阻止循环衰竭但不能防止内毒素诱发的器官损伤。缺氧脑切片表现出保护效应。 | ||||
SMT | 100 mg | 648 元 | ||
Description ： 同义名 S-Methylisothiourea, Sulfate ，细胞渗透性、 iNOS 高效选择性抑制剂。据报道其在免疫刺激培养的巨噬细胞和血管平滑肌细胞抑制 iNOS 活性，抑制效率比 L-NMMA 强 10-30 倍。 | ||||
0871 | AMT hydrochloride | iNOS | 10 mg | 1424 元 |
Description： 选择性、可逆的iNOS 高效选择性抑制剂 （ IC50 = 3.6 nM ，选择性抑制效率强于 nNOS 和 eNOS ，约为 30 倍和 40 倍。 ） | ||||
BYK 191023 dihydrochloride | iNOS | 10 mg | 2224 元 | |
体内实验： √ | Description： iNOS 的高效选择性抑制剂 (iNOS, nNOS 和 eNO 的 IC50 分别是 86, 17000, 162000 nM). 表现出 NADPH- 和时间依赖性抑制活性。可用于体内实验，啮齿类动物内毒素模型中可逆转病理性低血压。 | |||
MEG, Hydrochloride | iNOS | 10 mg | 1190 元 | |
Description ： 细胞渗透型的 iNOS 抑制剂和过亚*盐清道夫 ，具很强的抗炎症活性。剂量依赖性的 COX-1 和 COX-2 抑制剂。 | ||||
PPM-18 | iNOS | 10 mg | 1643 元 | |
Description ： 新型细胞渗透性、抗炎症活性的 iNOS 抑制剂 (IC50 = ~ 5 µM) 。 体内外实验可阻断 NF-κB 激活。并非直接影响 iNOS 或 eNOS 的酶活性。 |
