DNA甲基化在肿瘤发生中的作用
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基因甲基化与正常胚胎发育、生长等有关,而基因异常甲基化与多种肿瘤的发生和发展密切相关。根据Hanahan和Weinberg的理论,细胞癌变需要获得6种新的能力:
①无限复制的潜能;
②生长信号的自给自足;
③对外界生长信号不敏感;
④逃避程序性死亡;
⑤持续的血管生成;
⑥组织侵袭和转移。
除此之外,染色体的不稳定性也有助于肿瘤发生。参与以上任一过程的基因都可发生甲基化的异常。
获得表型
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甲基化沉默基因
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基因功能
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对生长抑制信号不敏感
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P16CDKN2A
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抑制CDK
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RARβ
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14―3―3σ
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自身产生生长信号
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RASSFlA
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调控RAS信号途径
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逃避凋亡
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Capase―8
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起始凋亡
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TMSl
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促凋亡
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DAP激酶
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促凋亡
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P14AFR
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促凋亡
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无限增殖
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Rb
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抑癌基因
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维持血管生成
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血小板反应蛋白1(thrombospondin1)
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抑制血管生成
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VHL
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增加侵袭和转移能力
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E―钙粘连蛋白
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抑制转移
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TIMP3
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抑制转移
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基因组不稳定
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hMLHl
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DNA错配修复
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MGMT
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修复烷化鸟嘌呤
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BRCAl
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修复DNA损丧
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在乳腺癌中,多种关键基因的表达缺失都与其CpG岛高甲基化有关。现将乳腺癌中被甲基化失活的基因总结如下。它们可分为以下几类:
①与生长调控、细胞分化相关基因;
②侵袭性相关基因;
③与基因稳定性有关的基因;
④功能未知基因。