Ras信号通路
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Ras 信号通路
很多生长因子如EGF、PDGF、FGF等激活受体酪氨酸激酶后，通过中介分子可活化由原癌基因FaS编码的Ras蛋白 ，后者能进一步催化其底物蛋白的酪氨酸磷酸化反应，并引发蛋白磷酸化的级联反应，最终导致细胞的增殖效应。由于Ras蛋白为多种生长因子信号转导过程所共有，故把此信号转导途径称为Ras通路。
Ras蛋白是癌基因las的编码产物，人类有3种ras基因，即H―FaS、K―las和N―Fas，分布于不同染色体上，能编码蛋白质P21。所有的Ras―P21均有结合鸟核苷酸(GTP和GDP)和GTP酶的活性(水解GTP为GDP)。当结合GTP时，Ras―P21处于活性状态；当结合GDP时，则处于非活性状态。在Ras―GTP和Ras―GDP这两种构象中，只有Ras―GTP能激活Ras以下的信号转导过程，所以Ras蛋白可以通过两种构象的互换控制细胞信号转导，从而调节细胞分化、增殖和凋亡过程。
Ras通路有下列成员所构成：生长因子受体(受体酪氨酸蛋白激酶)一含有SH2结构域的接头蛋白(如Grb2)一鸟嘌呤核苷酸释放因子(如SOS)一Ras蛋白一MAPKKK(如Raf)一MAPKK―MAPK一转录因子一DNA合成。当EGF受体被激活后，由于自身的酪氨酸发生磷酸化，细胞质中的Grb2―SOS复合物便与受体结合，从而把SOS带到细胞膜，对Ras蛋白的鸟嘌呤核苷酸结合状态发挥作用。Ras蛋白结合于细胞膜的内侧面，在非激活状态F，Ras蛋白与GDP结合呈失活状态，SOS蛋白则能促进Ras―GDP释放GDP，并使Ras与GTP结合而转变为Ras―GTP的活化状态，进而激活信号转导途径的下游蛋白。
Ras蛋臼具有内在的GTP酶活性，能使GTP降解为GDP而呈失活状态，但其酶活性较低。而GTP酶激活蛋白(GAP)则能促进GTP酶活性，使Ras蛋白水解GTP的速度提高1万倍，因此也是Ras通路的重要调节因素。另外，活化的Ras能直接结合并激活磷脂酰肌醇―3―激酶(P13K)的P110催化亚基，P13K活化后将二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)转化而生成第二信使三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，然后通过Rac／Cdc42等来调控细胞骨架运动，以及通过激活生存信号激酶PKB／AKT等靶蛋白来调控细胞生存。另外，鸟嘌呤解离刺激因子(RalGDS)是一种Ras相关蛋白Ral的GTP／GDP交换因子(guanine exchange factor，GEF)，RalGDS激活RalA／B相关小GTP酶。RalBP，是一个GTP酶激活蛋白，它能抑制Cdc42和RacGTP酶，然后通过Rac／Cdc42调控激动蛋白细胞骨架的重组及转录因子NF―xB的活化，从而促进抗凋亡蛋白的产生来抑制细胞凋亡。
Ras信号转导通路
注：IKK：IκB激酶；ELK―l：ETS样蛋白―1；ERK：细胞外信号调节激酶；MEK．．MAPK／ERK激酶； caspase：半胱氨酸天冬氨酸酶
Ras通过催化其效应底物来调节一系列与细胞生长、分化、凋亡有关的重要功能，如通过缩短细胞周期来加速细胞生长，通过降低细胞对凋亡信号的敏感性来延长寿命以及诱导细胞发生转化等。此外，Ras还可通过细胞外信号调节激酶(ERK)等来上调血管生成因子的表达从而促进血管生成，或通过ERK介导的基质金属蛋白酶的表达及Rac介导的细胞骨架运动等来增加肿瘤的侵袭性。Ras―P21如果处于持续结合GTP的活化状态，则可能引起细胞的异常增殖，导致肿瘤的发生。在人类肿瘤的发生中，至少有30％是因为Ras癌基因的激活而引起的
