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肿瘤与血栓

思塔高

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恶性肿瘤可通过多种途径导致血栓发生,影响肿瘤患者的生活质量和预后,血栓的形成又可以早期预示着肿瘤的发生,所以恶性肿瘤与血栓的相互关系越来越受到重视。恰当的预防血栓治疗不仅可减少并发症的发生,还可以改善肿瘤患者的预后。

多种因素可以影响VTE发生,包括患者的年龄、既往是否患过VTE;肿瘤大小、肿瘤分期、手术切缘情况、血凝系统状况;治疗方式,如手术、放疗、化疗、激素治疗等。

肿瘤本身会增加DVT和PE的风险,并且成为围手术期动静脉血栓形成的独立危险因素。肿瘤患者比非肿瘤患者发生VTE的概率高4~7倍。VTE是预示肿瘤患者1年内死亡的重要预后因素,合并VTE的肿瘤患者只有12%生存期能达到1年。

VTE也可预示肿瘤的发生。一些特发性的血栓性疾病在6一12个月内多数能发现肿瘤。特发性VTE发生恶性肿瘤的发病率约为6.1%,继发性VTE发生恶性肿瘤的发病率约为2.3%,因此特发性VTE患者常存在隐匿性恶性肿瘤的可能。VTE患者中恶性肿瘤的发生率是普通人群的1.5~3.2倍。

肿瘤患者高发血栓的机制可归纳为以下几点:

1、肿瘤侵袭造成的血管壁异常

血管内皮细胞损伤、血管外侵袭、新生血管的形成,可导致纤维蛋白原与其他凝血蛋白在血管内过度聚集形成血栓。

2、血流停滞异常

血流停滞异常与患者长期卧床、大的肿瘤压迫血管有关,可导致血液黏稠度(高黏血血症)改变,以及湍流发生,使血液淤滞,形成血栓。

3、肿瘤生长与高凝状态

恶性肿瘤细胞可参与激活多种凝血途径,包括产生促凝物质、组织因子、丝氨酸蛋白酶hepsin、纤溶蛋白等,形成交联的纤维蛋白单体和纤维蛋白,附着于肿瘤细胞,形成癌栓,阻塞血管。

其中组织因子通过与凝血因子VIIa结合,触发外源性凝血途径参与促凝集,并且组织因子也可随肿瘤细胞表面脱落的膜微粒进入远处器官,从而促进全身的凝血过程。肿瘤还可以产生炎症因子,促血管生成因子等,促进内皮细胞、白细胞和血小板等血细胞通过黏附分子与宿主血管相互作用。

肿瘤并发血栓形成的危险因素

尸解报告显示,肿瘤患者20%一30%的死亡可能与肺栓塞有关。一项肿瘤术后发生VTE的前瞻性研究显示,VTE导致的死亡占所有研究病例的46.3%。关于血栓高危因素的研究揭示了肿瘤患者VTE的风险比非肿瘤者高7倍。

常见的VTE的危险因素有凝血因子V错义突变(Fv Leiden突变)或凝血素20210A突变、患者制动、肿瘤类型、存在转移灶、中心静脉置管、激素治疗、积极化疗、抗血管生成药物的使用、手术治疗、吸烟、静脉曲张、心脏或呼吸衰竭、动脉粥样硬化、肾病综合征等,此外,一些肿瘤相关血栓的生物标记如血细胞数、组织因子、血小板选择蛋白等也逐渐被人们认识。

这些危险因素作用可以累积,超过一种以上的危险因素就可以导致DVT或者PE的发生。在恶性肿瘤诊断后的最初几月内发生DVT的危险最高,随后风险便逐渐降低。转移性肿瘤和正在进行积极治疗的肿瘤患者发生血栓的风险也比较高。

肿瘤治疗导致的血栓机制尚不明确,考虑可能与血管内皮细胞损伤、死亡的肿瘤细胞释放促凝物质有关。

据观察,肿瘤患者发生VTE的危险性因肿瘤种类不同而存在差异性。脑胶质瘤患者在经过侵入性神经外科手术后发生VTE的危险性很高。大规模回顾性研究发现,女性VTE多见于卵巢癌、胰腺癌和结直肠癌;男性VTE多见于胰腺癌、肺癌和脑恶性肿瘤,死亡风险也最高。

肿瘤患者术后30 d内最常见的死亡原因是VTE。经过手术的肿瘤患者比经过类似手术过程但非肿瘤患者术后发生DVT的风险高1倍,发生致死性PE的风险高2倍。这可能与手术导致血管内皮下胶原暴露、血小板集聚激活凝血系统、促凝血因子释放以及术后患者活动少有关。

其高危因素有:年龄超过60岁、既往有VTE史、进展性肿瘤、麻醉时间超过2 h、卧床时间超过3 d。

化学治疗和手术治疗常需要长时间使用中心静脉置管,中心静脉置管后会改变上腔静脉系统的血流,是上肢静脉血栓的独立危险因素。中心静脉置管的肿瘤患者症状性血栓发生率为3.4%~4.3%,而放射学可监测到的血栓发生率约62%。

肿瘤病人的血栓预防和治疗

首先要对高危人群作危险分层。危险分层及预后(geneva prognostic index):肿瘤(+2分),心脏衰竭(+1分),既往DVT(+1),低血压,即收缩压<100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa,+2分),低氧血症,即PO:<60 mm Hg(+1分),超声显示有DVT(+1分)。总分≥3分者属于高危类型。

美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians,ACCP)列出了肿瘤患者VTE危险性的4种分级。

①低危患者:小手术、年龄小于40岁且没有其他危险因素。

②中危患者:伴有其他危险因素的小手术;没有其他危险因素的40~60岁的手术患者。

③高危患者:大于60岁的手术患者;伴有其他危险因素的40—60岁的手术患者。

④最高危患者:伴有多种危险因素的手术患者。

肿瘤患者预防VTE的方法如下:

1、机械的预防方法

2、 药理学方法

适时的预防血栓治疗可以减少肿瘤患者发生VTE,提高生活质量,甚至影响生存期。但针对不同肿瘤情况如何选用抗凝剂,选用的时机和治疗时间仍需进一步探讨。此外,肿瘤患者出血风险较大,但抗凝药物的使用又有增加出血风险的可能,所以合适的抗凝剂和抗凝剂量的选择都有待进一步的监测和评价。

2013年ISTH出版了以下指南给出了最新的临床指导——Management of challenging cases of patients with cancer associated thrombosis including recurrent thrombosis and bleeding: guidance from the SSC of the ISTH。

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