破解DNA中的剪接密码

加拿大多伦多大学教授布雷登·费雷率领的研究团队发现，在DNA中一个隐藏的“剪接密码”可用来解释为什么有限数目的人体基因能够产生出如此巨大数量的遗传信息。相关文章将发表在5月6日出版的《自然》杂志上。

该发现揭开了遗传学研究中最主要的奥秘之一。科学家可据此来解释活细胞如何使用有限数量的基因生成如大脑一样非常复杂的器官。科学家认为，该发现弥合了多年来人类对基因组的认识和对细胞内复杂生产过程的认识之间存在的鸿沟，有助于预测和防止癌症及神经退行性疾病的产生。

2004年，当人类基因组图谱绘制完成后，科学家在人体中发现了将近2万个基因。科学家还发现，活细胞使用这些基因来产生更加充裕和更具活力的指示源，这些指示源由成千上万个指导细胞活动的遗传信息所组成。

为了解释活细胞如何在它们的遗传信息中产生如此巨大的多样性，费雷教授联合其他研究人员开发出一种新的计算机辅助生物分析方法，找出隐藏在基因组里的“密码单词”，正是这些“密码单词”组成了所谓的“剪接密码”。

在这些密码中，包含了各种生物学法则。这些法则对以下过程进行支配管理：复制于单个基因的一个遗传信息的各个分离部分，可以不同方式剪接在一起，产生出不同的遗传信息。科学家举例说，3个神经黏结分子基因能够产生3000个帮助控制大脑网络的遗传信息。

费雷教授将其发现比喻为：你在锁着的门外聆听室内的交响乐团演奏，而当大门打开时，你才发现，只要三四个乐师，就完成了刚才你在室外欣赏到的交响乐。

费雷教授表示，以前，科学家无法预见在一个活细胞内遗传信息是如何重新安排或剪接的。目前，他们已经应用所发现的“剪接密码”，成功预知了在许多不同生物组织中，成千上万的遗传信息如何以不同的方式得以重新安排。

有人走进一座黑洞洞的大楼，摸索着推开几个房间的窗户，慢慢看清了房间的模样。但他既不知大楼里还有多少个房间，也不知每个房间之间的关联。这情景正好比人类今天探究年轻的生命科学。自上世纪50年代DNA双螺旋结构发现以来，遗传的一些分子机理相继被揭示。我们已经晓得，生命过程中的基因调控和表达受制于无数密码，其中可能包括费雷教授的“剪接密码”。正因为大楼里黑暗，所以每一缕透进的阳光都显得弥足珍贵。

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Deciphering the splicing code
Yoseph Barash,John A. Calarco,Weijun Gao,Qun Pan,Xinchen Wang,Ofer Shai,Benjamin J. Blencowe& Brendan J. Frey

【Abstract】Alternative splicing has a crucial role in the generation of biological complexity, and its misregulation is often involved in human disease. Here we describe the assembly of a ‘splicing code’, which uses combinations of hundreds of RNA features to predict tissue-dependent changes in alternative splicing for thousands of exons. The code determines new classes of splicing patterns, identifies distinct regulatory programs in different tissues, and identifies mutation-verified regulatory sequences. Widespread regulatory strategies are revealed, including the use of unexpectedly large combinations of features, the establishment of low exon inclusion levels that are overcome by features in specific tissues, the appearance of features deeper into introns than previously appreciated, and the modulation of splice variant levels by transcript structure characteristics. The code detected a class of exons whose inclusion silences expression in adult tissues by activating nonsense-mediated messenger RNA decay, but whose exclusion promotes expression during embryogenesis. The code facilitates the discovery and detailed characterization of regulated alternative splicing events on a genome-wide scale.