美制造出感染丙肝病毒的小鼠模型

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近日来自洛克菲勒大学和斯克斯普斯研究所的科学家们成功地构建出了第一个人源化丙型肝炎遗传工程小鼠模型，这一研究成果将推动研究人员研发出用于人类身上的丙肝疫苗。相关研究论文在线发表在6月9日的《自然》（Nature）杂志上。

由于丙型肝炎病毒仅感染黑猩猩和人类，因此长期以来科学家们都无法在小型动物模型上开展病毒生命周期及相关治疗性研究。新型小鼠模型是人类构建的第一个具有完全功能性免疫系统的小鼠模型。

“新型的人源化丙型肝炎基因工程小鼠模型将帮助我们更深入地了解丙型肝炎病毒的生物学特性，”论文的资深作者、洛克菲勒大学助理教授Alexander Ploss说：“此外，这个功能强大的动物模型还将有可能被广泛运用到候选药物及疫苗的检测优化中去。由此获得的检测结果将指引我们在更高等的生物包括人类身上开展更大规模的临床前及临床研究。”

新型小鼠模型的构建是洛克菲勒大学Charles M. Rice实验室多年来为之付诸努力的结果。2006年， Rice及同事第一次成功获得了在实验室条件下培养的丙型肝炎病毒株，并证实这些病毒株对动物具有传染性。直到近期，Rice, Ploss和同事们又发现丙型肝炎病毒感染需要CD81和B类I型清道夫受体（scavenger receptor type B class I，SR-BI），以及两个紧密连接分子claudin 1 和 occludin的参与。研究人员证实人类CD81和occludin是丙肝病毒进入小鼠细胞的必需分子。

在新研究中，洛克菲勒大学和斯克里普斯研究所的科研人员将一些已获鉴别的人类基因导入到了小鼠体内，随后检测了丙型肝炎病毒对这些动物的感染情况。研究人员将小鼠分为两组：在第一组小鼠体内导入CD81和occludin基因，而另一组作为对照组。研究人员证实第一组小鼠的肝脏表达人类CD81 和occludin，且极易感染丙肝病毒。随后Ploss和同事们又构建了一种新型报告系统，利用这一报告系统他们对活体小鼠中的丙肝病毒感染进行了灵敏检测。

“我们开启了第一个先例，利用基因工程小鼠解析了丙肝病毒入侵的过程，确定了SR-BI在这一过程中的作用，并据此确定了一个新的抗病毒药物靶点，”Rice说。

目前全球至少有1.3亿慢性丙型肝炎病毒感染者，且这些感染者的病情在未来还有可能进一步演变为严重肝损伤和肝癌。当前针对这些患者所采用的只是一些对症治疗，且具有相当大的毒副作用，科学家们还未能成功地开发出针对丙型肝炎的疫苗。

“丙型肝炎的全球性流行迫使我们必须开发出更加高效的治疗策略，其中包括丙肝疫苗的研制，”Ploss说：“新型的小鼠模型使我们朝着这一目标迈出了第一步。”

针对丙肝病毒(HCV)感染的治疗研究工作，一直受阻于缺少一种有关这种疾病的小型动物模型。据美国物理学家组织网报道，现在，美国科学家制造出了首个丙肝病毒感染的具有全功能免疫系统的小鼠模型，该模型将使科学家能对阻止丙肝病毒进入细胞的分子以及用于治疗丙肝的疫苗进行测试。相关研究发表在近日出版的《自然》杂志上。

领导该研究的洛克菲勒大学丙肝研究中心高级研究员亚历山大·普洛斯表示，迄今为止，科学家还无法研究丙肝病毒的生命周期，也缺乏小型动物模型来对丙肝疗法进行试验。新的老鼠模型将使我们能更深入地洞悉丙肝病毒的生物学特征，更有效地对丙肝治疗药物进行测试和筛选，得到的结论也将有助于我们在更复杂的有机体（包括人）上进行研究。

新的老鼠模型是以前相关研究的集大成者。2006年，洛克菲勒大学病毒和传染病实验室主任查尔斯·莱斯和同事首次成功地在实验室制造出了一种能让动物感染上的丙肝病毒。最近，莱斯、普洛斯和同事发现，丙肝病毒感染需要以前科学家找出的丙肝病毒入口因子CD81和B族I型清道夫受体这两个蛋白以及两个紧密连接蛋白claudin 1和occludin的帮助。在此前的研究中，洛克菲勒大学的科学家就已经证明，人体CD81和occludin这两种蛋白在丙肝病毒进入老鼠细胞的过程中起着重要作用。

在新研究中，洛克菲勒大学和斯克里普斯研究所的科学家将一些人体蛋白引入老鼠模型中，并测试老鼠是否会感染丙肝病毒。科学家们将老鼠分为两组：一组表达CD81和occludin两个蛋白，而另一组为对照组。结果发现，人体CD81和occludin在老鼠肝脏上的表达会让老鼠更容易感染丙肝病毒。普洛斯和同事也研发出一种新的报告系统，使他们能更容易探测出活体动物是否感染了丙肝病毒。

全球感染丙肝病毒的人数目前已高达1.3亿。患者肝脏受损，甚至可能罹患肝癌。目前的疗法只有部分效果，副作用也很大，而且对抗丙肝的疫苗目前还没有问世。

普洛斯表示：“目前，全球丙肝蔓延的势头非常迅猛，这要求我们尽快研制出更有效的治疗方法和疫苗。成功制造出这个老鼠模型就是好的开始。”