一泡尿检测癌症！？这种异想天开的技术正在成为现实
丁香学术
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癌症的早筛早检有着重大的临床应用价值，相应的科研领域对于癌症早检相关的生物标志物、检测方法的探索也一直是最热门的方向之一。
此前，我们丁香学术曾关注了一度火遍全球的「滴血验癌」（详见文末推荐阅读），然而最近却不经意间发现一种打着「尿液验癌」「已入医保」、「远程云医」等等闪瞎眼睛标签的产品。
小编第一反应觉得自己的智商受到了侮辱，这是骗鬼呢吧？
本着科研认真负责的态度，特地对所谓「尿液验癌」领域进行了一番探查，结果却令人大吃一惊，原来这种异想天开的无创早检方式已经接近成功！
兜售梦想，原始版「尿液验癌」
这个所谓的癌症尿液检测试剂的原理很简单，通过检测尿液中的羟基苯丙氨酸（酪氨酸）以提示恶性疾病的发生。
但事实上，对羟基苯丙氨酸从来就不是什么肿瘤标志物。另外，即使发现肿瘤标志物的升高，也并不代表已经患有恶性肿瘤，许多良性疾病和生理活动也引起某些肿瘤标志物高于正常参考值。
然而宣传却称只需要取 5 毫升尿液，滴入玻璃管，五分钟后溶液的颜色就会发生变化，然后对照色卡，大红色为乳腺癌、蓝色为肝癌、绿色为肠癌、紫红色为胃癌，出现尿液本身的淡黄色，则表示正常。
看来不是试剂盒有效，而是人人都是「神算子」...
仅仅根据一个细胞代谢异常指标就判定患什么类型的癌症，明显有夸大宣传，误导大众之嫌。
Plos One：「线虫版」尿液验癌
尿液验癌并不新鲜！
事实上，早在 2015 年 3 月 11 号，日本九州大学的研究人员在 PLOS ONE 杂志上发表了一篇名为 A Highly Accurate Inclusive Cancer Screening Test Using Caenorhabditis elegans Scent Detection 的论文，该文章报导了一种新的「尿液验癌」技术 [1]。
研究小组采集了 218 名健康人和 24 名癌症患者的尿液，并将尿液和 50 至 100 条「秀丽隐杆线虫」同时置于玻璃皿上，观察其反应。结果发现，线虫会聚集到癌症患者的尿液旁而远离健康人的尿液，该方法诊断癌症的准确度高达 95.8%。
针对线虫诊断癌症背后的机制，文章作者解释说线虫有类似于狗的敏感嗅觉，而癌症患者的尿液会散发出类似于线虫的食物 - 大肠杆菌的味道，所以线虫能被癌症患者尿液中的特殊气味所吸引。
图片来源：站酷海洛 Plus
该技术与 300 多年两位印度僧侣发现「多尿症」患者的尿液能够吸引蚂蚁有着异曲同工之妙，不禁对科研工作者大开的脑洞甚为佩服。
上面这些所谓「尿液验癌」颇有伪科学的意味，但也正打中了人们对于无创早检的向往。毕竟，没事儿让你抽血体检可能太费事，但谁会在乎一泡尿呢～
尿液验癌的科学支撑
「癌细胞」版尿液验癌
由于肾脏强大的滤过功能，目前基于尿液的细胞学检查主要用于泌尿系统肿瘤的诊断，肾盂、膀胱和尿路上皮的癌细胞均能在尿液细胞学涂片中检出。
2019 年 7 月 25 日，复旦大学附属中山医院郭剑明团队、复旦大学上海医学院党永军团队以及美国乔治城大学刘学峰团队成功从膀胱癌患者尿液分离培养出可稳定扩增传代的膀胱癌细胞，该成果发表在 Protein&Cell 上，题为 Continuous culture of urine-derived bladder cancer cells for precision medicine。 该癌细胞的成功分离为膀胱癌早诊早治及晚期患者药敏筛选平台建立提供了基础 [2]。
图片来源：Protein & Cell
尿液中脱落细胞的染色鉴定和分离培养虽然具有高特异性但缺乏敏感性，2020 年 10 月 9 日上海长海医院泌尿科徐传亮团队在 Clinical Cancer Research 上发表了一篇题为 Noninvasive Detection of Urothelial Carcinoma by Cost-effective Low-coverage Whole-genome Sequencing from Urine-Exfoliated Cell DNA 的论文。该论文提出通过检测尿液中脱落细胞 DNA 拷贝数变异（CNV）负担来检测膀胱癌的设想 [3]。
研究人员通过采用低覆盖全基因组测序（LC-WGS）检测 190 例患者的总 CNV 负担并构建诊断模型，结果发现与尿液细胞学相比，细胞 DNA 拷贝数变异对尿路上皮癌的检测具有更高的灵敏度（80.4% vs 33.9%）和类似的特异性（94.9% vs 100%）。
图片来源：Clinical Cancer Research
基于癌细胞的尿液检测主要是为泌尿系统的癌症提供诊断信息。但实际上，除泌尿系统肿瘤外，尿液中还存在大量与非泌尿系统肿瘤密切相关的遗传信息。
「miRNA」版尿液验癌
近年来，参与转录后调控的 miRNA 和其他 ncRNA 被揭示对多种细胞功能的调控机制至关重要，颠覆了蛋白质的基因组结构和亚型被认为是基因表达的唯一调节剂的认知。人们越来越关注 miRNA 在疾病的发生和发展中的作用，miRNA 如今也开启疾病诊断治疗新篇章。
2015 年 3 月 28 日，在 BMC Cancer 杂志上一篇题为 Feasibility of urinary microRNA detection in breast cancer patients and its potential as an innovative non-invasive biomarker 的研究论文中，研究人员发明一种新的检测技术， 该技术能从少量尿液中检测出多种微核糖核酸的水平异常情况，并通过分析尿液样本中 miRNA 的水平和组成来帮助检测乳腺癌 [4]。
研究者对尿液中的 9 种 microRNAs 分子进行浓度测定，对比健康样本和疾病样本后，发现有 4 种 microRNAs 的水平表现出了明显的差异，诊断乳腺癌的成功率达到 91%。
图片来源：BMC
目前人体内已发现超过 2000 种 miRNA，但是目前目前的技术手段只能检测出 200 至 300 种微核糖核酸，缺乏对尿液中的核糖核酸高效的检测手段。
2017 年 12 月 15 日名古屋大学、九州大学和日本国立癌症研究中心等机构研究人员在 Science advances 杂志上以题为 Unveiling massive numbers of cancer-related urinary-microRNA candidates via nanowires 报导了 一种新的基于纳米线检测尿液中 miRNA 的技术 [5]。
该技术可以检测出约 1000 种 miRNA。研究小组利用这种技术分析癌症患者的尿液，发现某些特殊的 miRNA 出现了异常增多或减少的现象，并与肺癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌等多种癌症密切相关。该技术创新可以为尿液中的早期癌症标志物的发现提供技术支撑。
Hope of cell-free DNA from City of Hope
City of Hope National Medical Center（希望之城国家医疗中心）是美国顶尖的疾病研究和治疗中心，闻名于领先的临床治疗技术和创新的基础研究转化工作。希望之城医疗中心最广为人知的成就是抗癌新药的研发，包括利妥昔单抗和曲妥珠单抗在内的众多突破性癌症药物都是基于它的创新技术。
图片来源：City of Hope
希望之城国家医疗中心翻译基因组学研究所（TGen）非侵入性诊断中心联合主任 Muhammed Murtaza 博士曾带领团队率先对血液中的循环肿瘤 DNA 进行基因片段进行分析以检测癌症。
图片来源：TGen
2021 年 2 月 17 日，该团队关于尿液中游离 DNA (cell free DNA, cfDNA) 片段模式与癌症的联系又有了重大发现，该成果以题为 Analysis of recurrently protected genomic regions in cell-free DNA found in urine 发表在 Science Translational Medicine 杂志上 [6]。
由于细胞凋亡或坏死，部分 DNA 流入循环系统，这些 DNA 被统称为 cfDNA。研究发现 cfDNA 可以通过肾脏被滤进尿液中，但 DNA 在尿液中无法长期维持，会发生降解。但他们的降解形成的 DNA 片段不是随机的。
本研究中，研究人员利用全基因组测序技术对来自多种癌症患者的尿液标本中的 cfDNA 片段化模式进行了分析。结果发现尿液中 cfDNA 平均片段长度为 81bp 长度，并且在 40-120bp 范围出现了多个强峰值，居家采样和样本处理的延迟也未影响到其特征的稳定性。
同时，健康群体尿液中 cfDNA 片段的特定区域受到了保护，但是相同的区域在癌症患者中则会更加碎片化。在不同的个体之间片段特征高度相似，对于长度相近的 DNA 片段，发生断裂的基因组区域是一致的，也为研究人员提示了片段的来源。
该研究揭示了尿液 cfDNA 片段并非随机基因组定位，对片段模式分析可能是一种癌症诊断方法。
除了对 cfDNA 片段分布的特异性分析以外，也可以通过检测尿液中 cfDNA 基因突变辅助诊断癌症。
2020 年 2 月 17 日，《柳叶刀》子刊 EBioMedicine 刊载了一篇通过检测尿液中 cfDNA 的 TERT 基因突变来诊断膀胱癌的文章，题为 Urinary TERT promoter mutations are detectable up to 10 years prior to clinical diagnosis of bladder cancer: Evidence from the Golestan Cohort Study [7]。
来自国际癌症研究机构的科学家同伊朗德黑兰大学以及美国国家癌症研究所开展合作，收集了 5 万多人的尿样并在 10 年内对留存尿样的人进行追踪。
端粒酶逆转录酶（TERT）基因突变是膀胱癌中最常见的突变之一。这项研究发现膀胱癌的患者早在临床确诊 10 年前的尿液中就发现有 TERT 突变，提示尿液中的基因突变有作为膀胱癌早期预警尿生物标志物的潜力，针对 TERT 基因突变的检测可显著提高膀胱癌的早期诊断。
图片来源：EBioMedicine
从传统的肿瘤标志物和肿瘤细胞到如今的细胞囊泡、ctDNA、miRNA 和 cfDNA，尿液中肿瘤相关的检测对象不断迭代，检测手段也层出不穷。
尿液活检：下一个体外诊断行业的风口？
目前临床上对肿瘤的的诊断仍以侵入的组织活检为主，但组织活检不仅对患者造成一定的创伤，也无法进行肿瘤的早期预警和进展监控。液体活检作为一种新的取样和检测手段，有望成为替代传统组织活检的新的肿瘤诊断策略。
虽然目前血液相关的液体活检发展如火如荼，但实际上，液体活检可检测的范围很广。不仅是血液，唾液、尿液、脑脊髓液和胸腹水等都可能包含有用的信息，有助于医生对肿瘤的发生发展进行判断。
尿液检测作为真正的无创液体活检有着其独特的优势：
从检测指标的拓展到检测方法的创新，尿液检测在肿瘤早期筛查和诊断中的临床价值和应用前景也吸引了越来越多科学家的关注和企业布局。
尿液活检的巨大发展空间，必将让更多人感受到无创筛查的便利:
在家一泡尿的事，何必去抽血
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