Cell 突破：历时 4 年、追踪 1183 种代谢物，傅静远等发现微生物的长期稳定性与健康的关系
丁香学术
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肠道微生物对于人体的健康十分重要，多项研究均揭示其与多种疾病的关联。但是目前仍没有系统的关于肠道菌群及其基因组在长时间跨度上的动态研究。
2021 年 4 月 10 日，来自荷兰格罗宁根大学的傅静远教授和 Alexandra Zhernakova 教授团队在 Cell 发表题为 The long-term genetic stability and individual specificity of the human gut microbiome 的研究性论文，对此进行了深入研究。
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本研究通过对 338 名志愿者基线及 4 年后的肠道微生物群和对应时间点收集到的 51 种临床表型、1183 种血浆代谢物进行了追踪，通过比较及关联分析，描述了微生物的基因稳定性、变异及其与宿主的关系。
同时，利用这些个体特异性和时间稳定的微生物图谱，研究人员开发了一种准确性高达 85% 的「微生物指纹」识别方法。
此外，该研究还报道了 190 个与宿主表型相关微生物特征；519 个与血浆代谢物显著相关的微生物特征，通路富集分析显示这些关联在心脏代谢特征、维生素 B 和尿毒症等方面均有联系。
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总之，该研究对肠道微生物进行了动态研究，揭示人类肠道微生物的长期遗传稳定性和个体特异性，同时借助与临床表型和代谢物的关联分析揭示了肠道微生物在宿主健康方面的影响。
研究背景
人类肠道微生物群落在个体之间表现出巨大的差异，在一个人的生命过程中，肠道微生物群的组成也会发生变化，这种变化可能反应了宿主的健康或疾病状况。前期的研究表明，肠道微生物组成的变化与糖尿病、炎症性肠炎等疾病显著相关。
然而，关于肠道微生物组成的动态变化等几个重要问题仍然有待进一步研究。比如说，除了肠道微生物组成，微生物基因组的遗传组成也会随着时间发生动态变化，但关于微生物基因组动态变化的研究仍然缺失；第二，虽然当前的关联分析研究报道了肠道菌群与宿主健康或某些疾病相关联，但这些关联缺乏纵向证实，也就是说我们无法评估肠道微生物的改变是否与宿主健康状况的变化有关。
为了解析这种动态变化，研究者对 338 名志愿者的肠道微生物组进行了长期随访分析，通过比较间隔 4 年的样本，他们描述了肠道微生物组成和基因组成的长期时间稳定性，并回答了以下两类问题：（1）哪些细菌特征既具有个体特异性又具有时间稳定性？我们是否可以用这些特征作为「指纹」 来区分来自不同人的样本？（2）哪些细菌特征具有较大的时间变异性？它们随时间的变化是否与宿主的临床表型和生活方式的变化有关？
研究亮点
肠道微生物组成及其遗传特征的动态变化
首先，为表征肠道微生物组随时间的稳定性，他们比较分析了肠道微生物的组成和多样性。结果表明，与基线相比，4 年后肠道菌群的多样性显著增加；另外，总体微生物种类和组成的个体间差异显著大于个体内差异。
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微生物的基因组成也可能随着时间而改变，而这种遗传成分的改变对宿主表型的变化具有重要意义。因此，研究人员通过比较单核苷酸多态性 (SNP) 单倍型和基因组结构变异 (SVs) 来表征个体随时间而发生的微生物遗传改变。
总体来说，在这两个时间点上，至少 5 个配对样本中出现了 37 个物种的 SNP 单倍型差异，此外还有涉及到 41 个微生物物种的共计 6130 个 SVs。经过比较发现，SNP 单倍型和 SVs 的个体内遗传差异显著小于不同个体间的差异。
这些结果表明，微生物组成和基因组的个体内差异可以在 4 年的时间间隔内检测到，但微生物组成和基因图谱的个体内相似性大于个体间相似性。因此，那些稳定的微生物组成可能用于识别其宿主，而那些变化的微生物组成可能与宿主的表型变化有关。
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上述的发现提示：可以利用微生物遗传和组成特征来区分来自不同个体样本的可能性。研究人员所经过反复测试，发现可以使用 71 个特征组合使分类准确率达到最优，其 AUC 可达 95%，特异性和敏感性分析分别为 99% 和 88%。随后，利用独立的人类微生物组计划的数据集也证实了这种微生物指纹方法的稳健性。
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肠道微生物和与宿主表型及血浆代谢物的关联分析
为了研究肠道微生物在宿主健康中的作用，研究人员对微生物组成、基因组变化和宿主表型变化之间的联系进行了分析。结果表明，169 个微生物特征和 34 个表型之间共存在 190 个统计学显著相关的特征，其中，体重指数、血压、糖化血红蛋白和抑郁是相关性最大的表型。
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随后，为了进一步了解肠道菌群驱动宿主病理生理的潜在机制，他们对两个时间点的血浆代谢组学的分析发现，在无偏颇分析的 1183 个代谢物中，27% 表现出显著差异。基于此，他们将其与菌群变化、微生物丰度和 SVs 的变化进行关联分析。他们在 122 种微生物特征 (物种、丰度和 SVs) 与 81 种代谢产物之间共检测到 455 个显著关联的特征。
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最后，研究人员将肠道菌群信息、临床表型和代谢信息进行了关联分析，在 169 个与临床表型相关的微生物特征和 122 个与代谢物相关的微生物特征中，有 29 个与两者均相关。为了评估代谢产物是否可以调节微生物对宿主表型的影响，他们采用了双向介导的分析，共揭示了 21 个介导的关联，提示了三者的潜在的因果关系。
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研究总结
综上所述，该研究系统地描述了来自 338 个个体在两个时间点（4 年间隔）的肠道微生物组成和微生物基因组水平上的差异。研究结果表明，肠道微生物在微生物丰度和微生物基因组方面都表现出一定程度的长期个体内稳定性，同时这种微生物基因组的稳定性成可以作为特异性指纹来区分属于来自不同个体的肠道微生物样本。
此外，肠道微生物变化与宿主表型和血浆代谢产物之间的纵向关联分析揭示了肠道微生物在人类健康和疾病发病中的作用以及潜在的因果关系。
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参考文献：
