Cell: 有的放矢，首个泛癌肿瘤微环境图谱，可准确预测免疫治疗疗效
丁香学术
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近些年，通过对临床肿瘤患者的转录组学分析使我们越来越深入的理解肿瘤的复杂性和异质性。基于此，研究者不断发现新的生物标志物，并利用其开发新的癌症治疗策略。
越来越多的研究证据表明，接受个性化治疗的癌症患者会显示出更好的临床治疗效果，精准医疗有望彻底改变肿瘤患者的普适性疗法。临床治疗中，分子靶向的治疗手段正在迅速发展，但许多的研究还集中在癌症病人基因组的异常变化。
肿瘤微环境 (TME) 作为肿瘤进展和治疗结果的关键中介，其对临床存活率和对治疗的响应程度起着重要的作用。通过解析患者肿瘤免疫微环境可以针对性的改善免疫治疗策略。然而目前为止，对于肿瘤 TME 基因组和转录组学整合分析和整体评估往往是不结构化的，缺乏有效的整合分析模型。
2020 年 5 月 20 日，美国德州大学 MD 安德森癌症中心的 Nathan Fowler 团队和 BostonGene 的 Ravshan Ataullakhanov 团队在 Cancer Cell 上在线发表了题为 Conserved pan-cancer microenvironment subtypes predict response to immunotherapy 的研究成果。
图片来源：Cancer Cell
该研究开发了一个可视化的肿瘤患者微环境转录组数据平台，通过识别细胞群体、信号通路、肿瘤微环境发展过程和癌细胞特性定义不同功能基因的集和，对不同肿瘤微环境进行分类。以描述肿瘤及其肿瘤微环境的全面特征并用于预测免疫治疗的响应。
主要研究内容：
1. 模型建立：肿瘤微环境的基因表达特征建立
为了利用转录组分析对肿瘤免疫微环境（TME）进行分类，作者首先收集了公共数据库和已发表的文献数据。通过代表肿瘤主要功能的成分以及免疫、间质和其他细胞群体的 29 个功能基因表达特征 (Fges)，创建了包括免疫富集，无纤维化（IE/F4）、免疫富集，纤维化的（IE）耗尽的（D）和纤维化的（F）四种不同黑色素瘤的 TME 模型。并进一步通过改进对特定细胞类型和生物过程的相关基因，对异质的细胞功能和黑色素瘤 TME 属性进行更细致的分类并整合了不同治疗病人的预后信息。
图片来源：Cancer Cell
为了确认训练集建立模型的可行性和准确性，研究者进一步对 23 个独立的黑色素瘤数据集进行验证。结果首先复现了上述建立的四种 TME 亚型分类，随后通过结合数据集的临床注释，发现了分类为 F 和 D 亚型的黑色素瘤与各种化疗和标准治疗方案的出现了生存期下降的结果。
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由于组织学上可以反应肿瘤微环境的相关表型，作者通过分析黑色素瘤肿瘤样本的组织染色进一步对 TME 亚型进行验证。研究者对 TCGA 中的患者的肿瘤组织 HE 染色彩色图像进行分析。结果显示，肿瘤浸润淋巴细胞的比例在 IE/F 和 IE 类型的黑色素瘤和膀胱癌的肿瘤微环境中显著升高，提供了对不同肿瘤微环境分型的大型组织学的验证分析。同时进一步验证了模型的可行性。
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2. 模型应用：四种 TME 亚型在多种不同癌症中普遍存在并与免疫治疗效果相关
为了确认模型在多种不同癌症中的应用，研究者分析了来自其他癌症类型的转录组数据，从而确定的四种 TME 亚型是否也存在于其他癌症类型中。结果显示，同样的基因表达的分类系统应用于 8024 个TCGA肿瘤队列中的多种肿瘤类型。最终，此方法在跨多种癌症类型的 Fges 模式分析中复现了研究者在前期黑色素瘤中建立的 TME 四亚型分类系统和预后结果。
图片来源：Cancer Cell
之前的研究认为对免疫治疗的响应，特别是对免疫检查点抗体阻断的治疗相应是和 T 细胞浸润程度相关。为了确定这种 TME 分类系统是否可以作为预测免疫治疗响应的工具，研究者研究了四种不同的 TME 亚型对免疫检查点抑制剂的反应。研究者发现，TME 分类系统可以作为一种生物标志物应用于免疫治疗的响应预测。这些分析明确的证明了 TME 分类平台与患者生存率相关的能力，并揭示了其作为多种癌症免疫疗法通用生物标志物的潜力。
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近期的研究指出，TME 可以直接影响免疫检查点封锁的效果。同时，免疫疗法治疗后同时也可以影响和改变 TME。因此，追踪 TME 的演化过程可以深入了解免疫治疗的作用对象并提供重要的临床治疗信息。研究者通过收集黑色素瘤接受 PD-1 阻断抗体治疗的患者，分析患者治疗前后的活检组织的转录组测序结果发现：对免疫治疗有反应的黑色素瘤患者的肿瘤 TME 为免疫丰富的亚型 IE 和 IE/F，而无反应的患者则是免疫不利的亚型 F。提供了为临床治疗患者通过活检获得的信息，准确预测免疫治疗反应和适当更替治疗策略的可能。
图片来源：Cancer Cell
3. 研究发现：TME 亚型与癌症基因组异常改变相关
肿瘤中的基因组改变和致癌信号的出现已被证明会影响抗肿瘤免疫和 TME 活性。为此，研究者研究了肿瘤突变和 TME 分类之间的联系。研究者发现编码免疫调节和致癌基因的染色体区域存在多个特异性拷贝数变化（CNAs），其与不同的 TME 亚型相关。该分析为临床提供了可操作的突变关联和 TME 亚型的概述，并揭露了不同 TME 亚型与基因组异常变化下的合理临床治疗策略。
图片来源：Cancer Cell
4. 开发应用：基于整合转录组学和基因组学的个性化治疗的可视化工具
最后，为了对恶性细胞和肿瘤样本的 TME 基因表达模式进行综合分析，研究者生成了一个称为分子功能 (MF) 的可视化平台。其是根据每个肿瘤样本的特征分别生成的，整个可视化图像包括研究者基于 Fges 构建的定性和定量描述。TME 相关基因对不同细胞模块的分类产生的促肿瘤和抗肿瘤分类等信息进行了详细的描述。为广泛的癌症患者和临床医生确定更佳有效治疗方案提供了具有临床效用的重要工具。
研究总结
本研究通过对 1 万名癌症患者进行转录组学分析，确定了 20 种不同癌症中 4 种不同的 TME 亚型。在多种癌症中，四种 TME 亚型与患者对免疫治疗响应呈现相关性，在免疫有利 TME 亚型的患者中免疫治疗效果最佳。
TME 亚型可作为跨越许多癌症类型的通用免疫治疗生物标志物。整合转录组和基因组数据的可视化工具提供了一个全局性的肿瘤图谱，描述了肿瘤框架、突变负荷、免疫成分、抗肿瘤免疫和免疫抑制逃逸机制。
综上所述，此研究可能有助于生物标志物的发现和更有效地个性化治疗方案定制。
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参考文献
Bagaev et al., Conserved pan-cancer microenvironment subtypes predict response to immunotherapy, Cancer Cell (2021) DOI：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.04.014
