肿瘤突变负担如何有助于预测免疫治疗反应

在这篇博客中，Caitlin Connelly讨论了她最近发表在《基因组医学》上的关于预测免疫治疗反应和TMB作为潜在生物标志物的研究。

免疫疗法改变了癌症治疗的格局，为一系列曾经被认为无法治愈的疾病提供了治疗，并延长了这些患者的生命。

这些影响已经在越来越多的癌症类型中被观察到，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌，导致多个FDA批准。然而，严酷的现实是，大多数病人对这些新疗法没有反应，反应率在15-40%之间。

加上高昂的成本和严重的免疫相关副作用的风险，迫切需要识别可靠的、定量的生物标志物，能够识别出那些最有可能受益的。

肿瘤突变负担(tumor mutational burden, TMB)是与多种疾病类型的免疫治疗反应相关的生物标志物之一。TMB测量的是肿瘤基因组内突变的数量，有更多突变的肿瘤更有可能对免疫治疗产生反应。

研究人员推测，突变率的增加会导致肿瘤细胞表面突变蛋白或新抗原数量的增加，从而引发免疫反应。这种预先存在的免疫潜能是决定患者是否从免疫治疗中获益的主要因素。

测度方法

最早建立的方法之一是通过免疫组织化学(IHC)评估PD-L1蛋白在肿瘤细胞表面的表达;然而，这种方法很难被普遍采用，并且定性的性质使得结果的解释难以细化。

另一种方法是检测肿瘤基因组中的新抗原;然而，这依赖于整个外显子组和转录组测序，这可能是非常昂贵和耗时的。TMB的测定为新抗原检测提供了一种替代方法，使用突变率本身作为新抗原负担的代理。

全面的基因组分析

TMB已经被证明可以预测免疫治疗的反应，当使用整个外显子组测序，基因组的所有编码区域(约20,000个基因)的测序。在这项研究中，我们测试了TMB是否可以通过315个基因的靶向综合基因组谱(CGP)来精确测量。

我们发现CGP的测定与整个外显子组的测定高度相关。我们进一步计算了测序少于315个基因时测量值的变化。正如预期的那样，由于较少的基因被测序，测量TMB的准确性下降了。

为了更好地了解TMB作为多种癌症类型的生物标志物的适用性，我们从我们的临床队列中测量了超过10万名不同的、主要是转移性癌症患者的TMB。

这些数据有助于确定TMB在许多癌症类型中的分布特征，并确定哪些类型的TMB升高的患者占相当大的比例，这可能使他们成为测试免疫疗法的临床试验的良好候选人。

总的来说，我们在8个组织中发现了22种癌症类型，其中>占高TMB患者的10%。此外，我们发现在几乎所有被评估的癌症类型中，都存在一些TMB高的患者。

我们还在TMB增加的黑色素瘤患者中发现了PMS2基因启动子的重复突变。这些突变在黑色素瘤中很常见，在我们的队列中大约10%的黑色素瘤患者中发生。

PMS2蛋白参与错配修复途径，修复DNA损伤。已知，编码区域内破坏正常蛋白质功能的突变会导致突变率增加。

类似地，我们在启动子区域识别的突变可能通过干扰蛋白质的正常表达而导致突变率的增加，尽管建立这种因果关系还需要进一步的研究。

总的来说，TMB已被证明是一个预测生物标志物，可用于区分哪些患者可能对免疫治疗有反应。我们在许多癌症类型中的数据有助于描述TMB在许多以前未被描述的癌症类型中的分布，并可能有助于为免疫治疗的临床试验提供信息。最后，我们证明了这种生物标志物可以通过广泛使用的、全面的基因组谱分析方法来精确测量，证明这是一种经济有效的、临床可行的测量TMB的方法。

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