来瓶「红牛」继续干！唐力团队发现 IL-10 可激活终末耗竭 T 细胞，为增强肿瘤免疫治疗提供新思路
丁香学术
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以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法是近年来肿瘤治疗的热门方向。然而，临床上大多数患者对这种疗法没有反应。导致这种低反应率的部分原因在于肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）耗竭（exhausted）的发生。因此，重新激活 CD8+ TILs 亚群对增强肿瘤免疫治疗效果具有重要意义。
2021 年 5 月 25 日，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）唐力教授团队在 Nature Immunology 上在线发表了题为 Metabolic reprogramming of terminally exhausted CD8+ T cells by IL-10 enhances anti-tumor immunity 的研究成果。该研究发现，IL-10 通过上调线粒体丙酮酸载体依赖的氧化磷酸化，从而介导 T 细胞代谢重编程，进而恢复终末耗竭 T 细胞的活力，并增强癌症免疫治疗的反应。
图片来源：Nature Immunology
研究内容
IL-10 直接扩增终末耗竭的 CD8 + 细胞
作者首先制备了重组的人 IL-10 和 IgG1 Fc 的融合蛋白（IL-10–Fc），该蛋白可以与小鼠 IL-10 受体（IL-10R）发生反应。
在 B16F10 皮下成瘤模型中，作者将识别 gp100 抗原的 PMEL CD8+ T 细胞通过静脉注射转移给小鼠，结果发现 IL-10–Fc 处理可显著增加肿瘤中 CD8+ T 细胞的浸润。
在所有 CD8+ TILs 中，IL-10–Fc 可使终末耗竭（terminally exhausted）的 CD8+ T 细胞（TCF-1-TIM-3+）大幅增加，而耗竭性祖（progenitor exhausted）CD8+ T 细胞（TCF-1+TIM-3-）的比例和数量保持不变或略有下降。
图片来源：Nature Immunology
由于 TCF-1-TIM-3 + 亚群与 PD-1+TIM-3 + 双阳性亚群一致，为了简化染色过程和分析，作者也用 PD-1+TIM-3 + 来定义终末耗竭的亚群。
进一步地，作者发现 IL-10–Fc 可促进 CD8+ TILs 的增殖和效应功能，且这一作用依赖于 T 细胞上 IL-10Rα 的存在。
图片来源：Nature Immunology
IL-10–Fc 对 PD-1+TIM-3 + 双阳性 CD8+ TILs 的扩增具有抗原依赖性。作者将 PMEL 和 OT-I（T 细胞受体转基因 T 细胞，可识别卵清蛋白 OVA 抗原）CD8+ T 细胞一起过继转移给 B16F10 肿瘤小鼠，结果发现 IL-10–Fc 显著增加了 PMEL 的 PD-1+TIM-3 + 双阳性细胞和 PMEL 总细胞的比例，但不影响 OT-I T 细胞。
图片来源：Nature Immunology
作者发现剔除耗竭祖 T 细胞后，IL-10–Fc 对终末耗竭性 T 细胞的作用并没有受到影响，提示 IL-10–Fc 对终末耗竭性 CD8+ TILs 的扩增作用不依赖于耗竭祖 T 细胞。
图片来源：Nature Immunology
此外，作者还通过多个肿瘤模型证实，IL-10–Fc 可增强免疫检验点阻断（immune checkpoint blockade）和过继性细胞免疫治疗（adoptive cell therapy）的效果，并对肿瘤有着持久的抵抗作用。
IL-10 促进 T 细胞的氧化磷酸化
IL-10 可以介导巨噬细胞代谢重编程的发生，那 CD8+ T 细胞中是否也可能有类似的作用呢？
作者发现 IL-10–Fc 可增强 T 细胞的氧消耗率（OCR），提示 IL-10 可促进 T 细胞的氧化磷酸化。
为了了解 IL-10–Fc 治疗如何在体内调控终末耗竭性 CD8+ TILs 的基因表达，作者分选了肿瘤中抗原特异性的 PD-1+TIM-3+CD8+ TILs 进行 RNA-seq 分析，结果发现 IL-10–Fc 处理可显著增强电子传递链复合物相关基因的表达。富集分析发现与 T 细胞氧化磷酸化和效应功能相关的通路得到了显著富集。
图片来源：Nature Immunology
这些结果表明，IL-10–Fc 可介导终末耗竭性 CD8+ TILs 氧化磷酸化的代谢重编程，从而促进其保持高细胞毒性并维持效应功能。
进一步地，作者使用几种通路特异性抑制剂来探究 IL-10–Fc 对 T 细胞代谢调控的分子基础。结果发现用 2- 脱氧-D- 葡萄糖（2-DG）抑制糖酵解，或用 UK5099 抑制线粒体丙酮酸载体（MPC）阻断丙酮酸转运，可完全消除 IL-10-Fc 的作用。
图片来源：Nature Immunology
敲除小鼠 T 细胞中的 MPC 基因，也可消除 IL-10-Fc 的作用，表明 MPC 依赖的代谢重编程对 IL-10-Fc 活化终末耗竭 CD8+ TILs 至关重要。
图片来源：Nature Immunology
研究总结
本研究证明了 IL-10-Fc 是一种安全、高效的代谢干预手段，可直接扩增终末耗竭的 CD8+ TILs，并增强其细胞毒性功能，从而增强癌症免疫治疗的效果。
A story of T cell exhaustion and reinvigoration © LBI / EPFL / Kathlia Hu
机制上，作者发现 IL-10-Fc 通过促进丙酮酸和 MPC 依赖的 T 细胞氧化磷酸化，诱导终末耗竭的 T 细胞恢复活力，从而增强抗肿瘤免疫反应。
此外，不同于其他免疫刺激因子（如 IL-2 或 IL-15），IL-10-Fc 可选择性扩增肿瘤抗原特异性 CD8+ TILs，而非旁观者 CD8+ T 细胞，因此表现出良好的安全性。目前已有临床试验表明 IL-10 与抗 PD-1 单抗联合使用相对安全，并能激活晚期实体肿瘤患者的抗肿瘤免疫反应，提示 IL-10 在临床中具有很高的转化潜力。
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参考文献
Metabolic reprogramming of terminally exhausted CD8+ T cells by IL-10 enhances anti-tumor immunity. Nature Immunology. https://doi.org/10.1038/s41590-021-00940-2
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