人为什么会打喷嚏？刘琴课题组 Cell 发文揭露喷嚏反射神经机制
丁香学术
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喷嚏，是人类呼吸道抵抗外界刺激与病原体的一种基础反射。
呼吸道感染患者持续性的喷嚏，有时也会给病人带来一定程度的困扰，造成生活质量与生产力的下降。更糟糕的是，感染者的喷嚏中往往也会携带大量的病原，其产生的气溶胶可以帮助疾病的传播。
因此，了解喷嚏背后的原理，对降低喷嚏所带来的危害至关重要。
图片来源：Cell
2021 年 6 月 15 日，来自华盛顿大学医学院瘙痒和感觉疾病研究中心的刘琴教授，带领团队在顶级期刊 Cell 上刊登了题为 Sneezing reflex is mediated by a peptidergic pathway from nose to brainstem 的论文 [1]， 揭示了脑干与鼻子之间的肽能通路是如何调节喷嚏反射的。
研究内容:
在人体中，喷嚏的表现形式是标志性的「阿嚏」，以及气体爆发式的喷出。为了研究喷嚏，此前的学者往往使用猫作为实验模型。遗憾的是，这种模型无法成功模拟真正喷嚏产生时的胸腔变化。
为了更贴近人类的喷嚏反射，研究团队试图使用雾化辣椒素与组织胺，在小鼠中诱导与人类相似的喷嚏反射。
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全身体积描记结果显示，在吸入辣椒素或者组织胺后，小鼠的呼吸出现明显的喷嚏模式，主要表现为强迫及骤发式呼气。而此前被报道在喷嚏反射中起到关键作用的前筛神经（anterior ethmoidal nerve，AEN），在这些喷嚏式特征发生时也表现出了明显的激活。AEN 与鼻腔反映同时也伴随着与人类喷嚏相似的横膈膜及腹外斜肌变化。这些数据都表明辣椒素与组织胺能够有效在小鼠中诱导喷嚏反射。
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建立了小鼠喷嚏模型后，作者探究了是哪种感觉神经元调控喷嚏反射。
作为感觉神经元的两大分类，研究团队首先将目光锁定在了大直径神经元与小直径神经元的区分。由于辣椒素的感知需要通过 Trpv1 离子通道，作者首先探索了鼻腔粘膜中表达 Trpv1 的神经元。结果显示，小鼠鼻部的神经纤维主要由表达 Trpv1 的神经元构成，而这种神经元大多为小直径神经元。
为了验证表达 Trpv1 的小直径神经元与喷嚏反射之间的联系，研究团队使用树脂毒素（RTX）阻断了 Trpv1 神经元的传导。结果显示，接受 RTX 处理过的小鼠，其在接受刺激后的喷嚏反射次数出现了显著的降低。这些数据都表明了 Trpv1 神经元在喷嚏反射中扮演了关键性的角色。
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在确定 Trpv1 + 小直径神经元的关键作用后，作者探究了进行这种神经信号传递的神经递质 / 神经肽。
单细胞 RT-PCR 显示，Trpv1 + 鼻部感觉神经元选择性表达 Vglut2,Nmb,Tac1 以及 Calca 等主要的神经递质 / 神经肽。作者随后敲除了这几种神经递质与神经肽。结果显示，敲除 Vglut2 与 NmB 之后，小鼠的喷嚏反射都出现了显著下降，其中 NmB 敲除得到的效果更加彻底。NmB 在肥大细胞介导的、经由过敏反应诱发的喷嚏反射中的作用，也得到其他实验的证实。这些数据表明，神经肽 NmB 在喷嚏反射的信号传导中至关重要。
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由于三叉神经节此前被报道表达大量 NmB，作者随后研究了辣椒素与组织胺能否诱导 NmB 在三叉神经节中的表达。实验结果表明，辣椒素与组织胺都能显著提高 NmB 在三叉神经节中的表达。用干扰 RNA 敲低 NmB 在富含鼻部感觉神经的三叉神经节 V1 区的表达后，相应的喷嚏反射也被极大程度地降低。而在其他表达 NmB 的脑区敲低 NmB，则无法得到相似的效果。条件性敲除 Trpv1 + 神经元中的 NmB 也进一步证实了 NmB 在喷嚏信号传导中的作用。
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本应该在喷嚏反射中被激活的脑干三叉神经脊束核（spinal trigeminal nucleus）内的喷嚏激活区域，其响应在 NmB 敲除的小鼠中几乎完全消失。相应的喷嚏数也得到显著的降低。这些数据再次证明了 NmB 在脑鼻喷嚏反射通路中的重要性。
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由于中枢呼吸神经元在喷嚏反射中非常重要，可喷嚏激活区域不与脑干中已知的任何呼吸区域重叠。所以，作者最后研究了是否是喷嚏激活区域中表达 NmB 受体（NMBR）的神经元投射到了中枢呼吸神经元。通过 NMBR-GFP 的谱系，作者发现喷嚏激活区域中的 NMBR + 神经元成功投射到了尾部延髓腹侧呼吸组（cVRG）。通过药物激活 NMBR + 神经元到 cVRG 的信号传导，则成功导致了 cVRG 神经元的电位变化。这些数据都表明 NMBR + 与 cVRG 之间的连接，在 NmB 调节的喷嚏反射中起到了直接作用。
研究意义：
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作为一种人体的保护机制，喷嚏反射在特定情况下会对人体健康带来严重的负面影响。本研究首创了小鼠喷嚏反射模型，并对喷嚏进行了机制层面的探索，识别出了调节喷嚏反射的关键神经通路，并为治疗病理性喷嚏以及预防通过喷嚏传播的传染性疾病提供了潜在的靶点。
与此同时，我们依旧不能忽视小鼠模型与人体真实情况的差异。希望在不久的将来，我们能够看到相应研究在临床应用的结果。
延伸阅读：
本文的通讯作者刘琴教授，是瘙痒领域的专家。在机制层面，瘙痒与喷嚏有着异曲同工之妙。
图片来源：Nature Medicine
例如，2018 年， Nature Medicine 刊登了刘琴团队题为 Anatomical and functional dichotomy of ocular itch and pain 的研究 [2]，报道了眼睛感知疼痛与瘙痒的神经生物学基础，并找到了负责这种感知的感受神经元。
图片来源：Nature Communications
2019 年，刘琴教授带领团队在 Nature 子刊 Nature Communications 发表了题为了 TRPV1 activity and substance P release are required for corneal cold nociception 的论文 [3]， 揭示了 TRPV1 活性与一种神经递质在角膜冻伤感受中的作用。
虽然在不同的器官研究不同的生理学现象，我们可以看到刘琴教授团队的研究思路有着极高的普适性，表明这种研究思路在感受神经的研究中具有巨大的价值。
参考文献
题图来源：站酷海洛 Plus
