基因竟然「教唆」肠道菌群导致肥胖？北大姜长涛团队最新研究或为

丁香学术2021-09-09

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导读

越来越多的证据表明，肠道菌群在肥胖中起着至关重要的作用，但目前大多数的研究都集中在肠道菌群如何通过代谢物影响宿主基因。

比如说，Akkermansia muciniphila（艾克曼菌），一种可以直接改善宿主代谢健康的共生体，被发现可以通过 Toll 样受体调节与肠道屏障功能相关的基因来改善代谢紊乱。

尽管有一些研究表明宿主基因可以影响微生物群，但这种效应的潜在机制仍然没有被详细解析，需要进一步的探索。

缺氧诱导因子（Hypoxia inducible factor, HIF）是细胞对缺氧反应的关键调节因子，由氧敏感的 a 亚基和固有的 b 亚基组成为异源二聚体。最新的研究也表明，HIF 在调节肥胖中也起着关键作用。

比如说，在肥胖过程中，肠道 HIF-2a 信号被激活。另外，也有研究报道肠道微生物可以产生抑制 HIF-2a 的代谢物，导致宿主对肠道铁的吸收减少。然而，肠道菌群是否参与了这些有益的代谢活动。如果参与，通过什么分子机制仍然是未知的。

2021 年 7 月 29 号，北京大学医学部基础医学院姜长涛研究团队在 Cell Metabolism 期刊在线发表了题为 Intestinal-hypoxia-inducible factor 2a regulates lactate levels to shape the gut microbiome and alter thermogenesis 的研究性文章。

研究发现 HIF-2a 通过促进肠道 Ldha 的表达而上调肠道乳酸，从而改变普通拟杆菌和瘤胃球菌丰度之间的平衡，这也解释了 HIF-2a 缺失是如何改善小鼠肥胖的。同时，这项研究也阐明了宿主基因能够通过代谢物调控肠道菌群的精确机制，提高了人们对两者之间相互调节的理解。

图片来源：Cell Metabolism

主要研究内容

肠道特异性缺乏 HIF-2a 改变 B. vulgatus 和 R. torques 之间的平衡

为了观察肠道特异性缺乏 HIF-2a 引起的肠道菌群变化，研究人员对比分析了 Hif2a^fl/fl与 Hif2a^△^IE 小鼠的肠道菌群。结果发现两组在 a 多样性上没有显著差异；但 b 多样性分析表明，特异缺失 HIF-2a 的小鼠体内的菌群组成和丰度与对照小鼠体内的菌群存在显著差异。

进一步的分析揭示了对照组小鼠体内的菌群以 B. vulgatus、Parabacteroides distasonis 和 P. merdae 为主，而实验组则以 R. torques、Lachnospiraceae noname 和 Anaerotruncus sp. G3_2012 为关键菌种。

图片来源：Cell Metabolism

同时，差异分析的火山图以及物种丰度的测定也进一步证实了上述观测结果，即实验组小鼠的 B. vulgatus 丰度较低，而 R. torques 则较高。

B. vulgatus 具有很强的胆汁盐水解酶活性，在胆汁酸的生物转化中发挥着关键作用。而胆汁酸又是一类对包括肥胖在内的多种疾病，有广泛影响的关键代谢产物。

此外，与上述肠道微生物群的变化一致，实验数据也进一步表明肠道特异性缺乏 HIF-2a 会导致各种胆汁酸水平的升高，特别是结合胆汁酸 TCA 和结合胆汁酸 T-bMCA (taurob-muricholic acid) 以及次级胆汁酸 DCA。

图片来源：Cell Metabolism

肠道缺乏 HIF-2a 通过降低肠道乳酸水平抑制 B. vulgatus

随后，实验人员对小鼠盲肠提取物进行分析，以探讨盲肠菌群丰度发生变化的机制。结果发现，B. vulgatus 在实验组小鼠盲肠提取物中的生长速度和最大生长浓度均低于对照组小鼠。

值得注意的是，乳酸可直接促进 B. vulgatus 的生长，且呈剂量依赖性。与此结果一致的是，实验组的盲肠总内容物、回肠的乳酸水平低于对照组。

因此，上述的实验结果提示，乳酸能直接促进 B. vulgatus 的生长，肠道特异性缺乏 HIF-2a 小鼠的 B. vulgatus 降低可能是由于乳酸缺乏造成的。

图片来源：Cell Metabolism

HIF-2a 通过调节 Ldha 表达来调控肠道乳酸水平

接下来，他们探讨了小鼠体内乳酸水平降低的机制。通过对与乳酸代谢和回肠运输相关的一系列基因表达的检测发现，在 HIF-2a 缺失小鼠中，Ldha (编码乳酸脱氢酶亚型的基因) 的水平明显较低，而其他基因则与对照组相比保持不变。

进一步的实验也表明实验组小鼠回肠的 LDH 活性存在明显降低。这些观察表明，肠道特异性 HIF-2a 缺失能够降低宿主 Ldha 的表达，从而降低了盲肠和回肠内容物中的乳酸水平。

图片来源：Cell Metabolism

肠道特异性 HIF-2a 缺失通过促进脂肪组织产热来改善肥胖

为了进一步确定 HIF-2a 缺陷小鼠肠道菌群影响肥胖的主要机制，研究人员在喂食高脂饮食 6 周并给予乳酸或 PBS 治疗的实验组和对照组小鼠中评估了几个产热指标，这是因为生热在对抗肥胖中起着至关重要的作用。

结果发现，在常温下，两组小鼠的直肠温度相似；但在冷环境下，实验组小鼠的直肠温度则出现了显著升高。

图片来源：Cell Metabolism

TCA 和 DCA 通过 TGR5 依赖的通路脂肪改善肥胖

上述研究结果表明，肠道 HIF-2a 缺乏会增加小鼠 DCA、TCA 和 T-bMCA 水平，而 TGR5 是胆酸的关键膜受体，此外在实验组小鼠腹股沟和附睾脂肪组织中，TGR5 基因表达明显增强。

因此，研究人员进一步探索了这些胆汁酸中哪些可以激活 TGR5 并最终促进细胞产热。荧光素酶检测结果表明，TCA 和 DCA 在体外诱导了 TGR5 的激活，而 T-bMCA 没有。通过喂食 TCA 和 DCA 这两种胆汁酸，他们探索了两者是否可以在体内激活 TGR5。

经过 6 周的喂食后发现，TCA 和 DCA 显著降低了小鼠的体重增加和体脂含量，恢复了葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。

图片来源：Cell Metabolism

B. vulgatus 和 R. torques 通过 TCA 和 DCA 诱导的 TGR5 激活来控制产热

最后，他们探索了胆汁酸水平的变化是否由 B. vulgatus 和 R. torques 引起。通过小鼠灌胃给药的方式，他们发现 B. vulgatus 的加入可加速体重增加，增加体脂含量，降低胰岛素抵抗，而补充 R. torques 则可改善肥胖、葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。

同样的，在生热作用方面，B. vulgatus 和 R. torques 对体温、能量消耗、RER 和耗氧率的影响也相反。

图片来源：Cell Metabolism

研究总结

综上所述，在本研究中，研究人员确定了 HIF-2a 特异性缺失可改变肠道微生物群从而影响肥胖以及肥胖相关胰岛素抵抗的具体机制。

具体来说，肠道 HIF-2a 缺失通过调节 Ldha 的表达，降低了 DCA 和 TCA 的水平。乳酸合成及乳酸丰度的降低能够改善肠道微生物群，并通过胆汁酸-脂肪-TGR5 轴，最终改善肥胖。

总之，这些发现加深了人们对宿主基因调控微生物群机制的理解，并为治疗代谢性疾病提供了一种新的策略和视角。

图片来源：Cell Metabolism

题图来源：站酷海洛

参考文献

1. Wu et al., Intestinal-hypoxia-inducible factor 2a regulates lactate levels to shape the gut microbiome and alter thermogenesis, Cell Metabolism (2021)

2. Qi, X., et al. (2019). Gut microbiota-bile acid-interleukin-22 axis orchestrates polycystic ovary syndrome. Nat. Med. 25, 1225–1233.

3. Chen, L., et al. (2020). Genetic and microbial associations to plasma and fecal bile acids in obesity relate to plasma lipids and liver fat content. Cell Rep 33, 108212