XBB.1.5 毒株的传播力为何这么强？北大曹云龙团队最新研究揭示相关机制

图片来源：bioRxiv

尽管 XBB.1.5 拥有着高传播性，但是其内在的分子机制目前仍不清楚。2023 年 1 月 3 日，北京大学曹云龙团队及其合作者在预印本平台 bioRxiv，发表了题为 Enhanced transmissibility of XBB.1.5 is contributed by both strong ACE2 binding and antibody evasion 的文章，报道了关于 XBB.1.5 的最新研究成果。该研究表明，XBB.1.5 的传播性增强是由与 ACE2 的强结合和抗体逃逸共同促成的，该团队此前开发的中和抗体 SA55 对 XBB.1.5 仍有很强的活性。这一结果对指导疫苗研发等具有重要意义。

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主要研究内容

在本研究中，该团队使用基于水疱性口炎病毒 (Vesicular Stomatitis Virus, VSV) 的假病毒进行中和试验，评估了在 BA.1、BA.5 或 BF.7 突破性感染 (BTI) 之前接受过 3 剂 CoronaVac 疫苗的康复人群血浆对 XBB.1.5 的中和滴度。其中一组 BA.5 BTI 患者接受了至少两剂量的 BNT162b2 或 mRNA-1273 也纳入了分析。

研究结果表明，与 B.1 (D614 G) 变体相比，接种过三针 CoronaVac 疫苗后突破性感染 BA.5 的康复者血浆对抗 XBB.1 和 XBB.1.5 的 50% 中和滴度 (NT50) 显著降低。具体而言，来自突破性感染 BA.5 的康复者血浆中，与 B.1 相比，XBB.1 的 NT50 减少了 44 倍，XBB.1.5 的 NT50 也减少了 39 倍；对于突破性感染 BF.7 的康复者血浆而言，对抗 XBB.1 和 XBB.1.5 的血浆 NT50 分别比对抗 B.1 降低了 31 和 27 倍。此外，在接种 mRNA 疫苗后突破性感染 BA.5 的康复者血浆，以及接种过三针 CoronaVac 疫苗后突破性感染 BA.1 的康复者血浆中也观察到类似的趋势。

总之，以上结果表明，XBB.1.5 的体液免疫逃逸能力与 XBB.1 相当，实际上略弱。

与此同时，与 XBB.1 相比，XBB.1.5 对治疗性单克隆抗体也表现出类似的逃逸。单克隆抗体药物 Evusheld 和 Bebtelovimab 均不能中和 XBB.1.5 假病毒，不过抗体药物 S309 仍然活跃，但对于 XBB.1.5 活性较弱。由该团队此前开发的抗体 SA58 同样也被逃逸，不过抗体 SA55 仍然对 XBB.1.5 有效。

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与 XBB.1 相比，XBB.1.5 带有额外的 Ser486Pro 突变。先前的深度突变分析结果表明，与 Ser486 相比，Pro486 可能增强了其对 hACE2 的亲和力。

随后，研究人员通过使用表面等离子体共振 (SPR) 技术检测 XBB.1.5 受体结合域 (RBD) 与人 ACE2 (hACE2) 的结合亲和力，并与 XBB.1、BQ.1.1 和 BA.2.75 进行了比较。

事实上，XBB.1.5 RBD 与 hACE2 的结合亲和力 (解离常数 KD 为 3.4 nM) 与 BA.2.75 (KD 为 1.8 nM) 相当，远强于 XBB.1 (KD = 19 nM) 和 BQ.1.1 (KD = 8.1 nM)。这些结果表明，XBB.1.5 相对于 XBB.1 的显著生长优势可能是因为它通过 Ser486Pro 突变获得了更高的 ACE2 结合亲和力，同时保持了极高的免疫逃避能力。

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结语

总之，该研究发现，XBB.1 和 XBB.1.5 表现出类似的抗体逃逸，但 XBB.1.5 具有更强的 hACE2 受体结合能力，可能会带来更高的生长优势，因此应密切监测。

由于 XBB 和 XBB.1 的免疫逃逸能力强于 BQ.1.1，但受与 hACE2 结合亲和力较弱的限制，近几个月仅在新加坡、印度等少数国家流行，而 BQ.1.1 已迅速成为全球主导毒株。考虑到 XBB.1.5 的 hACE2 结合亲和力增强，且抗体逃逸程度相当，其流行表明结合亲和力将在很大程度上影响其传播性，不过其中的更加详尽的潜在机制仍需进一步研究。

此外，与 XBB 相比，增加的受体结合亲和力是否会导致致病性的差异尚不清楚，仍需要进行研究。研究人员还提醒，XBB.1.5 与 hACE2 的强亲和力可能使其在遇到较大的免疫压力时获得额外的免疫逃逸突变，类似 BA.2.75 的进化趋势。因此，需要密切监测 XBB.1.5 的传播，迫切需要开发有效的抵抗 XBB.1.5 的中和抗体和疫苗。

据悉，该团队开发的中和抗体 SA55/SA58 已被转让给中国科兴，相关临床研究正在推进之中。希望能够尽快造福大众，尤其是那些免疫脆弱人群和存在疫苗禁忌症的人群。