果糖才是肥胖的真凶？Nature 最新文章揭示高果糖饮食如何

丁香学术2021-09-08

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研究背景

随着现代农业和工业的发展，甜味剂的获取变得十分容易，如高果糖玉米糖浆（HFCS）。然而，这些甜味剂使得果糖的总消费量增加了两倍，并导致肥胖和相关疾病的迅速流行。

全球肥胖率的提升与相关癌症的增加直接相关，例如结直肠癌（CRC），其在年轻人中的发病率和死亡率也在不断上升。一些观察结果表明，果糖摄入量与结直肠癌的发病存在因果关系。例如，果糖消耗与胃肠道癌症的发生和进展有关，并在结直肠癌小鼠模型中发现其能够驱动肿瘤生长和转移。

由于肿瘤生长是由「细胞增生」驱动的，并且肿瘤细胞往往保留来自其起源组织的代谢途径，因此一个合理的假设是果糖会促进正常肠上皮的增生，就像它促进肠肿瘤的生长一样。

为了验证这一点，来自美国威尔康奈尔医学院的 Marcus D. Goncalves 团队进行了深入研究，2021 年 8 月 18 日，其相关研究结果 Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption 在线发表在 Nature 杂志上。

图片来源：Nature

研究内容

首先，作者给予小鼠高果糖玉米糖浆（HFCS）喂食四个星期，并使用高通量、基于图像分割的方法量化平均肠绒毛长度。研究结果表明，与对照处理的小鼠相比，HFCS 处理小鼠的十二指肠和近端空肠中的肠绒毛长度增加了 25-40%。绒毛长度的增加与体重增加、脂肪积累以及脂质吸收的增加相关。

作者认为，这种由肠绒毛增长导致的吸收增加会促进小鼠的体重增长，并在后续实验中，对小鼠进行了不同的饮食处理加以验证。

三组小鼠分别接受不含果糖的对照饮食、含果糖的高脂饮食（high-fat diet, HFD）、以及含葡萄糖或蔗糖但不含果糖的等热量 HFD 处理。结果表明，尽管饮食中热量水平相当，但食用果糖的小鼠体重和脂肪量明显高于食用蔗糖/葡萄糖的小鼠。

同时，与接受蔗糖喂食的小鼠相比，接受果糖喂食的小鼠虽然小肠长度相似但肠绒毛更长，口服脂质后血清甘油三酯水平升高程度更高，粪便中排出的能量更少。这些数据表明，膳食果糖可增加肠绒毛长度和促进营养吸收。

由于肠绒毛长度由上皮细胞增殖率和死亡率之间的平衡决定。因此，随着隐窝中的干细胞分裂产生新的肠上皮细胞（IEC），绒毛不断处于自我更新状态，然后向外转运，直到它们到达绒毛顶端并被挤出到肠腔中。

为了确定较长的绒毛是由迁移率（即增殖）增加还是细胞数量增加导致的，作者在几个不同的时间点使用 5-溴-2'-脱氧尿苷（BrdU）和 5-乙炔基-2'-脱氧尿苷（EdU）注射进行了单标记和双标记追踪实验。

这些测定结果表明，与对照组小鼠相比，HFCS 处理小鼠的十二指肠绒毛具有相似的迁移率，但存活时间超过 72 小时的肠上皮细胞是对照小鼠的两倍多。通过组织学 Ki-67 染色评估的细胞增殖也表现出一致的结果。这些数据表明细胞存活是果糖处理条件下绒毛肥大的主要决定因素。

图片来源：Nature

在缺氧的 HCT116 细胞中，糖酵解中间体增加，丙酮酸与磷酸烯醇丙酮酸（PEP）的比例显著降低，与丙酮酸激酶的抑制效果一致。此外，PKM2 在缺氧组织中的表达很高，例如肿瘤和肠绒毛等。

图片来源：Nature

果糖主要由糖转运蛋白 GLUT5 转运到肠细胞中，然后被 KHK 磷酸化形成 1-磷酸果糖（F1P）。由于 F1P 在结构上类似于 PKM2 的内源性调节因子 1,6-二磷酸果糖（FBP），因此作者假设 F1P 可能直接抑制 PKM2 的活性。研究发现，F1P 会与 FBP 竞争结合 PKM2 的同一位点，而且一旦结合就能够直接抑制 PKM2 的活性。

为了测试 PKM2 活性是否会影响果糖在细胞和组织中的作用，作者首先构建了缺失 PKM2 活性的 HCT116 细胞，使用 shRNA 敲低了 PKM2 mRNA 的表达，并在存在或不存在果糖的情况下将这些细胞暴露于缺氧环境。在 PKM2 受到抑制的情况下，果糖不再改善缺氧细胞的存活。

同样，当使用 TEPP-46 激活细胞中的 PKM2 时，果糖的作用大大减弱。这些数据表明 PKM2 是果糖诱导的细胞存活的关键介质。

最后，作者还通过小肠上皮细胞特异性 PKM2 缺失性小鼠验证了果糖调节肠道上皮细胞存活的生理学功能。

图片来源：Nature

研究意义

综上，这些发现表明果糖衍生的 F1P 抑制 PKM2，可促进肠道中缺氧细胞的存活，增加肠绒毛长度，肠道表面积扩大，从而促进了营养吸收。

事实上，果葡糖浆已经成为现代食品工业的新宠。奶茶、可乐、蛋糕，还有被认为非常健康的酸奶当中，都有果葡糖浆的存在。这一发现有助于解释添加大量果糖甜味剂的西方饮食下肥胖率的上升，也为高果糖饮食促进肿瘤生长提供了一个新的理解角度。

题图来源：站酷海洛

参考文献：

Taylor, S.R., Ramsamooj, S., Liang, R.J. et al. Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03827-2