7.17 肥胖有救？肝脏中鉴定到新型「肥胖因子」

周三，柚子酱继续爱你。

① Nature Metabolism：新的肝脏分泌「肥胖因子」

代谢生物学领域国际知名学术期刊《Nature Metabolism》在线发表了上海科技大学戚炜副教授（常任序列）课题组和武汉大学宋保亮教授课题组合作的研究论文《Gpnmb secreted from liver promotes lipogenesis in white adipose tissue and aggravates obesity and insulin resistance》。

这项研究利用小鼠模型和人群样本，发现由肝脏分泌的Gpnmb 蛋白可作用于脂肪组织，促进脂质合成，参与肥胖及胰岛素抵抗的病程。而运用抗体中和等方法降低血液中的 Gpnmb 可以有效抑制脂肪组织合成脂质的能力，提高机体能量消耗，减轻肥胖并改善胰岛素抵抗。研究揭示了在代谢性疾病等情况下肝脏和脂肪组织的一种通讯机制，也证明靶向 Gpnmb 可治疗肥胖和糖尿病等。

根据世界卫生组织统计，2016 年，18 岁及以上的成年人中逾 19 亿人超重，其中超过 6.5 亿人肥胖。肥胖是糖尿病、脂肪肝和心脑血管疾病的重要危险因素，可受遗传和环境等多因素影响。发现新的「肥胖因子」对于认识和治疗代谢性疾病有重要意义。

原文检索：Gpnmb secreted from liver promotes lipogenesis in white adipose tissue and aggravates obesity and insulin resistance

② 魏文胜 Nature Biotechnology 报道新型 RNA 单碱基编辑技术：LEAPER

近年来，以 CRISPR/Cas9 为代表的基因组编辑技术在生物医学等诸多领域产生了深远的影响，但该技术目前存在的一系列问题使其在临床治疗应用中遭遇瓶颈。问题的根源之一在于当前的基因编辑体系依赖于外源编辑酶或效应蛋白的表达，从而造成 (1) 蛋白分子量过大使得通过病毒载体进行装载及人体内递送十分困难；(2) 由蛋白过表达引起的 DNA/RNA 水平的脱靶效应；(3) 由外源蛋白表达引起的机体免疫反应及损伤；(4) 机体内的预存抗体使外源编辑酶或效应蛋白被中和从而导致基因编辑失败等。

为解决上述问题，亟需建立新型基因编辑工具，特别是摆脱传统技术依赖于外源蛋白表达的桎梏。来自北京大学生命科学学院魏文胜课题组发表了题为《Programmable RNA editing by recruiting endogenous ADAR using engineered RNAs》的文章，首次报道了名为 LEAPER 的新型 RNA 单碱基编辑技术。

与传统的核酸编辑技术需要向细胞同时递送编辑酶 (如 Cas 蛋白) 及向导 RNA 不同，LEAPER 系统仅需要在细胞中表达向导 RNA 即可招募细胞内源脱氨酶实现靶向目标 RNA 的编辑。

这一研究发现公布在 7 月 15 日的 Nature Biotechnology 杂志上。利用该技术，研究人员在一系列疾病相关基因转录本中实现了高效、精准的编辑，并成功修复了来源于 Hurler 综合征病人的 α-L - 艾杜糖醛酸酶缺陷细胞。该技术的建立为生命科学基础研究和疾病治疗提供了一种全新的工具。

原文检索：Programmable RNA editing by recruiting endogenous ADAR using engineered RNAs

③ Diabetes Care：别太天真！饮食和锻炼或许并不能降低孕妇妊娠期糖尿病的风险！

近日，一项刊登在国际杂志 Diabetes Care 上的研究报告中，来自维也纳医科大学的科学家们通过研究发现，锻炼和饮食或并不能降低孕妇患妊娠期糖尿病的风险；在女性孕期严格限制卡路里的摄入或会对母亲和胎儿产生非常有害的影响。

研究者 Kautzky-Willer 表示，妊娠期糖尿病是孕妇分娩后患 2 型糖尿病的主要风险因素，其还会增加后代患 2 型糖尿病的风险，因此孕期及分娩后指定相应的预防性策略是有效防治女性群体糖尿病流行的重要目标，而低碳水化合物饮食或许并不适合孕妇。

女性怀孕期间理想体重增加的证据尚不明确，特别是肥胖女性，因此后期研究人员还需要进一步深入研究才能够得出更为坚实的结论。

原文检索：Jürgen Harreiter, David Simmons, Gernot Desoye, et al. Nutritional Lifestyle Intervention in Obese Pregnant Women, Including Lower Carbohydrate Intake, Is Associated With Increased Maternal Free Fatty Acids, 3 -β-Hydroxybutyrate, and Fasting Glucose Concentrations: A Secondary Factorial Analysis of the European Multicenter, Randomized Controlled DALI Lifestyle Intervention Trial, Diabetes Care (2019). DOI: 10.2337 /dc19 - 0418

④ eLife：B 细胞活化起始调控新机制

B 淋巴细胞是抗体免疫应答的核心效应细胞，通过分泌防护性抗体来清除入侵机体的病原体，从而保护人体的健康，并且留给人体记忆性免疫力。B 淋巴细胞通过其表面表达的 B 细胞受体（BCR）识别外来病原体抗原，随后启动免疫活化进程。

清华大学生命学院和免疫所刘万里团队在 eLife 期刊在线发表了名为《Conformational change within the extracellular domain of B cell receptor in B cell activation upon antigen binding》的研究论文，报道了在 B 淋巴细胞活化的起始阶段，抗原结合驱动 B 细胞受体胞外结构域内发生的构象变化。

一直以来，抗原与 BCR 结合后起始 B 淋巴细胞活化的精细机制并不明确。该论文结合活细胞内蛋白质定点标记技术和荧光共振能量转移技术，利用全内反射荧光显微镜及荧光寿命显微镜等成像手段，研究了 BCR 在结合单价膜联抗原后，其胞外结构域内发生的构象变化。

该论文发现 IgM-BCR 在结合抗原后，Ig 分子内部发生了特定的构象变化；相比之下，IgG-BCR 在结合抗原后，Ig 分子与 Igα/β 之间的距离发生了显著变化。上述构象变化与 B 淋巴细胞的活化强度密切相关。

原文检索：Conformational change within the extracellular domain of B cell receptor in B cell activation upon antigen binding

⑤ Devel Cell：中心粒在细胞分裂过程中或扮演关键角色

我们都知道，中心粒对于中心体的初始形成至关重要，此前研究人员并不清楚在细胞分裂过程中中心粒在有丝分裂增长和 PCM 维护过程中所扮演的角色。近日，一项刊登在国际杂志 Developmental Cell 上的研究报告中，来自维也纳大学等机构的科学家们通过研究分析了中心粒促进细胞有丝分裂过程的分子机制，相关研究或能帮助阐明有丝分裂过程中这些微小细胞结构的功能。

这项研究中，研究人员通过对秀丽隐杆线虫进行研究回答了这些问题，秀丽隐杆线虫是一种拥有较大中心体的模式生物，利用激光手术，研究人员就能在有丝分裂的不同阶段移除中心体内部的中心粒，同时还不会破坏整体的结构。

研究者 Triin Laos 说，我们发现，中心粒的消融（centriole ablation）并不会像我们预期那样导致 PCM 立即崩溃，但其生长后期却会受到明显损伤，这就揭示了中心粒在 PCM 积累及有丝分裂纺锤体组装过程中扮演的关键角色。

原文检索：Gabriela Cabral, Triin Laos, Julien Dumont, et al. Differential Requirements for Centrioles in Mitotic Centrosome Growth and Maintenance. Developmental Cell, 2019; DOI:10.1016 /j.devcel.2019.06.004

⑥ JAMA：健康的生活方式可降低痴呆症的风险

生活方式（比如吸烟）和遗传因素（比如 APOE 基因的突变）都与痴呆症的风险有关。不过，健康的生活方式是否能够降低痴呆症的风险？对此，英国埃克塞特大学医学院等机构的研究人员开展了研究，并将结果发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上。

在这项回顾性的队列研究中，研究人员确定了近 20 万名个体的多基因风险评分和生活方式风险评分。然后，他们将这些风险评估与医院的痴呆症诊断结果联系起来。他们发现如果坚持好的生活习惯，即使是遗传风险高的个体，患上痴呆症的几率也会降低。

埃克塞特大学医学院的研究员 Elżbieta Kuźma 表示：「这是第一项研究，分析你采用健康的生活方式可在何种程度上抵消痴呆症的风险。我们的研究结果令人兴奋，因为这表明我们可以采取行动来抵消痴呆症的遗传风险。」

原文检索：Association of Lifestyle and Genetic Risk With Incidence of Dementia JAMA. Published online July 14, 2019. doi:10.1001 /jama.2019.9879

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