9.29 曹雪涛院士 Science 揭示 m6A 介导的细胞代谢重编程抑制病毒感染机制

① 曹雪涛院士 Science 揭示 m6A 介导的细胞代谢重编程抑制病毒感染机制

m6A 甲基转移酶复合物组分 METTL3 / 14 限制寨卡病毒产生，而 m6A 去甲基酶 ALKBH5 和 FTO 增强这种病毒的产生。在病毒和宿主之间的相互作用中，由 m6A 修饰介导的细胞代谢重编程尚不清楚。

在一项新的研究中，为了探究 mRNA 修饰 m6A 在宿主对病毒感染作出的反应中的作用，来自中国北京协和医学院、南开大学、西湖大学、中国医学科学院基础医学研究所和第二军医大学的研究人员检测了受病毒感染的宿主细胞中的 m6A 水平。

在小鼠原代腹膜巨噬细胞遭受 RNA 病毒 VSV（vesicular stomatitis virus, 水疱性口炎病毒）感染期间，总 RNA 中的 m6A 水平先开始升高，随后下降，并且伴随着病毒载量的上升和随后下降。

他们接着对 m6A 甲基转移酶复合物（METTL3、METTL14 和 WTAP）和 m6A 去甲基酶（ALKBH5 和 FTO）进行了 RNAi 介导的功能性筛选，结果发现敲低 ALKBH5 最大程度地降低 VSV RNA 水平，随后利用 4 种独立的 siRNA 对这一点进行了验证。

当遭受表达重组 GFP（绿色荧光蛋白）的 VSV 病毒感染时，小鼠巨噬细胞系 RAW264.7 中通过 CRISPR-Cas9 实现的 ALKBH5 敲除也降低了细胞内病毒的产生。

原文检索：N6 -methyladenosine RNA modification–mediated cellular metabolism rewiring inhibits viral replication

② Cell 子刊揭示肠道菌群引发非酒精性脂肪肝的发病机制

近日，来自首都儿科研究所和中国人民解放军疾病预防控制中心袁静教授、中国科学院武汉病毒研究所刘翟教授、中国人民解放军军事科学院军事医学科学研究院微生物流行病研究所杨瑞馥教授团队合作研究，发现由高酒精产力的肺炎克雷伯菌会导致非酒精性脂肪肝疾病，这在高产酒精的肠道菌群引起非酒精性脂肪肝致病机制领域取得重要进展。

研究人员发现了细菌性自酿酒综合症/NASH 病人的病因是肠道菌群高产乙醇肺炎克雷伯菌（HiAlc Kpn），在 NAFLD 临床队列中发现病人肠道内 HiAlc Kpn 普遍存在（61%）。成功建立了菌群诱发的 NAFLD 小鼠模型，通过无菌小鼠、粪菌移植、噬菌体和抗生素治疗，以及浸润细胞特征性信号分子分析，证明了肠道菌群中 HiAlc Kpn 是 NAFLD 肝病发生发展的新病因，提出了 NAFLD 的「内源性酒精性脂肪肝病」病因学说。

原文检索： Fatty Liver Disease Caused by High-Alcohol-Producing Klebsiella Pneumoniae

③ PNAS：失控的线粒体会引起细胞端粒损伤

匹兹堡大学希尔曼癌症中心的研究人员使用了一项由卡内基梅隆大学的 Marcel Bruchez 博士发明的新技术，当暴露在光线下时，线粒体内会产生破坏性的活性氧物种，在本例中是单线态氧。

Van Houten 说：「这叫做切尔诺贝利事故。一旦你把灯关掉，就再也没有单线态氧了，但是你破坏了电子传递链，所以 48 小时后，线粒体仍然在释放活性氧--但是细胞没有死亡，它们只是坐在那里爆发。」

随后研究人员用荧光标记点亮那些微小的端盖，结果他们发现了端粒脆弱和断裂的明显迹象。然后，在关键的一步，研究人员在线粒体失活的细胞上重复了整个实验。没有线粒体来维持反应，细胞内就没有自由基的积累，也没有端粒的损伤。

原文检索：Chemoptogenetic damage to mitochondria causes rapid telomere dysfunction

④ Science 子刊：重大进展！新型 CAR-T 细胞疗法有望克服血癌复发

在一项新的研究中，来自中国四川大学华西医院、郑州大学第一附属医院、大连医科大学附属第二医院、美国希望之城、南加州大学和威尔康乃尔医学院的研究人员报道首个靶向癌细胞上表达的 B 细胞活化因子受体（B cell activating factor receptor, BAFF-R）的 CAR-T 细胞根除了动物模型中对 CD19 靶向疗法产生抵抗性的人白血病细胞和淋巴瘤细胞。

在这项新的研究中，携带 CD19 治疗抗性的人类肿瘤（包括伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和其他的非霍奇金淋巴瘤亚型，以及急性淋巴细胞白血病）的动物模型接受了 BAFF-R CAR-T 细胞治疗。在接受这些 CAR-T 细胞治疗后，他们观察到明显的肿瘤消退和延长的生存期。在携带人类伯基特淋巴瘤的动物模型中，它们在接受单次 BAFF-R CAR-T 治疗后即可治愈（肿瘤完全消退，长期生存率 100%）。

这种新疗法将于明年在临床试验中用于治疗对在接受 CD19 免疫疗法治疗后出现癌症复发的患者，并有可能用作一线的 CAR-T 细胞免疫疗法。

原文检索：CAR T cells targeting BAFF-R can overcome CD19 antigen loss in B cell malignancies

⑤ Nat Med：液体和组织活检检测胃肠道肿瘤的获得性耐药和肿瘤异质性

以往的病例报告和小病例系列研究表明，液体活检 (特别是无细胞 DNA，cfDNA) 可以更好地揭示性耐药的异质性。然而，到目前为止尚无研究直接在靶向治疗进展后的大规模前瞻性患者群体中比较 cfDNA 与标准的单病灶肿瘤活检的效果。

近日来自哈佛医学院、麻省总医院的 Ryan B. Corcoran 与麻省理工学院和哈佛大学 broad 研究所的 Gad Getz 等人合作，在 42 个分子检测定义为胃肠道癌症且对靶向治疗获得性耐药的患者体内进行了前瞻性研究，直接比较了进展后 cfDNA 与肿瘤活检的效果，结果显示 cfDNA 可以更准确地确定 78% 的液体活检未检测出变化的患者体内的临床相关的阻耐药性变化和多重耐药机制。

这项新研究突出了 cfDNA 在获得性耐药环境中相对于组织活检的潜在优势。

原文检索： Liquid versus tissue biopsy for detecting acquired resistance and tumor heterogeneity in gastrointestinal cancers