10.8 Nature：揭示α-酮戊二酸是 p53 介导的肿瘤抑制的效应因子

① Nature：揭示α-酮戊二酸是 p53 介导的肿瘤抑制的效应因子

肿瘤抑制基因 TP53（编码蛋白 p53）在大多数人类癌症中以及在 70% 以上的胰腺导管腺癌（PDAC）中发生突变，野生型 p53 也可以调节细胞代谢途径，不过人们对 p53 依赖性的抑制癌症进展的代谢变化仍然知之甚少。

在一项新的研究中，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心等研究机构的研究人员发现 p53 重塑癌细胞代谢，从而促进染色质和基因表达发生有利于维持癌变前细胞命运（premalignant cell fate）的变化。

在源自发生 KRAS 突变的 PDAC 小鼠模型的癌细胞中恢复 p53 功能导致 α-酮戊二酸（αKG）积累，其中 αKG 也可作为一部分染色质修饰酶的专一性底物。

原文检索：α-Ketoglutarate links p53 to cell fate during tumour suppression

② PNAS：鉴别出能有效抑制阿尔兹海默病的特殊蛋白

近日，来自加利福尼亚大学的研究人员在阿尔兹海默病研究上取得重大进展。文章中，研究人员发现，一种名为 TOM- 1 的特殊蛋白或能有效抑制阿尔兹海默病的发生。

研究者发现，降低阿尔兹海默病啮齿类动物模型大脑中 TOM- 1 的水平或会增加患者的病理学表现，这其中就包括炎性水平增加，以及与疾病相关的认知问题加剧等，恢复 TOM- 1 的水平则会逆转上述效应。

本文研究结果表明，在分子水平下恢复该制动器的功能或有望治疗阿尔兹海默病，如今全球有数百万人保守阿尔兹海默病的影响，因此后期研究人员还需要进行更为深入的研究来开发治疗阿尔兹海默病的新型疗法。

原文检索：Amyloid-beta impairs TOM1 -mediated IL- 1R1 signaling

③ Nature：揭示真菌微生物组促进胰腺肿瘤发生机制

细菌性营养不良伴随着结肠癌和肝癌等恶性肿瘤的癌变，并且近期经发现还与胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）的发病机理有关。但是，人们尚未明确真菌微生物组（mycobiome，又称为 fungal microbiome）与肿瘤发生是否有关。

在一项新的研究中，来自美国纽约大学的研究人员发现真菌从肠腔迁移到胰腺中，而且这与 PDAC 的发病机制有关。在小鼠和人类中，侵袭到 PDAC 肿瘤中的真菌群落明显富集马拉色菌（Malassezia spp.）。在缓慢进展性 PDAC 模型和侵袭性 PDAC 模型中，剔除真菌微生物组可阻止肿瘤生长，而重新定植马拉色菌菌种--但不是假丝酵母属（Candida）、酵母属（Saccharomyces）或曲霉属（Aspergillus）中的菌种---可加快肿瘤发生。

这些研究人员还发现，甘露糖结合凝集素（mannose-binding lectin, MBL）与真菌细胞壁中的聚糖结合来激活补体级联反应，这是肿瘤进展所必需的，然而剔除肿瘤外区域中的 MBL 或 C3 或者敲低肿瘤细胞中的 C3aR，都可阻止肿瘤生长。

原文检索：The fungal mycobiome promotes pancreatic oncogenesis via activation of MBL

④ Nat Biotechnol：利用 I 型 CRISPR/Cas 系统对人细胞进行靶向转录调节

在一项新的研究中，美国杜克大学生物医学工程副教授 Charles Gersbach、Gersbach 实验室博士后研究员 Adrian Oliver 及其团队首次描述了他们如何成功地利用 I 型 CRISPR 系统开启和关闭基因，并对人细胞中的表观基因组进行编辑。

为了证实 I 型 CRISPR 系统的功能，Oliver 将基因活化剂连接到了大肠杆菌 I 型 Cascade 复合物的特定位点上，从而让这种系统靶向结合调节基因表达水平的启动子。鉴于她在实验中没有使用 Cas3 蛋白，因此不存在 DNA 切割，也就不会改变 DNA 序列。

这项实验表明这种 Cascade 活化剂不仅结合正确的位点，而且可以提高靶基因的表达水平，而且这样做的准确性和特异性与 CRISPR/Cas9 相当。

原文检索：Targeted transcriptional modulation with type I CRISPR–Cas systems in human cells

⑤ Cell：工程化噬菌体能够杀伤抗生素耐药性病原菌

噬菌体杀死细菌的机制与抗生素不同，并且它们可以靶向特定菌株，使其成为潜在的，克服多重耐药性问题的选择。然而，快速发现和优化具有明确靶向性的噬菌体「药物」目前来看还是充满挑战的。

在一项新的研究中，麻省理工学院的生物学工程师表明，他们可以通过对与宿主细胞结合的蛋白进行突变，从而对噬菌体进行快速编程，以杀死不同类型的大肠杆菌。此外，研究人员发现，这些工程化的噬菌体也不太可能引起细菌的抗药性。

原文检索：Engineering Phage Host-Range and Suppressing Bacterial Resistance through Phage Tail Fiber Mutagenesis