深度解析 2019 年诺贝尔生理学或医学奖：「HIF 通路」为何摘得桂冠？

瑞典卡罗琳医学院 10 月 7 日 17 点半宣布，将 2019 年诺贝尔生理学或医学奖授予威廉·凯林（William G. Kaelin）、彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）和格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza），以表彰他们发现细胞如何感知和适应不同氧气环境。

其中最关键的因子之一就是 HIF（缺氧诱导因子）。它是什么出身？它有什么「背景」，可以获得今年的诺贝尔奖，成为今后几年医学界的弄潮儿？

图片来源：诺贝尔奖推特

诺贝尔奖有一个规律，大概按照「2 年基础，1 年技术」来颁发奖项。今年的奖项也许无法像 PD- 1 一样显著的改变临床现状，很多人理解不了为什么这项研究会获奖，但这项研究极具基础研究意义。

氧气是一切生命活动最关键的部分，虽然无氧必定让人死亡，可似乎只要给点氧气人就能生存，细胞就能活。

从恶性增殖的肿瘤到多能干细胞，都能极尽一切的能力利用氧，他们到底是怎么感知氧气的变化，并做出相应改变的呢？下面就让笔者来做出最学术的回答。

一、HIF 通路——诺奖的主角

首先，在低氧情况下，依赖氧分压的细胞色素氧化酶，如高中生物教材里常见的的 NADPH 氧化酶、细胞色素、β 型 NAD(P)H 氧化还原酶和线粒体会产生 ROS(活性氧)。活性氧通过 PHD、激酶和磷酸酶等上游信号通路，正向调节 HIF- 1 水平和活性。

这就完成了第一步。同时我们的主角就出现了—— HIF- 1 是缺氧应答的全局性调控因子。

图片资料来源：作者提供

主角 HIF(缺氧诱导因子) 是 20 世纪 90 年代初，在研究 EPO 基因表达时被发现的。它是由 α 和 β 两个亚基, 其活性主要由 HIF-α 亚基决定; β 亚基主要负责稳定。HIF- 1α 是缺氧信号的主要调节因子, 也是表达最普遍的。

在正常氧浓度 (常氧) 的情况下, HIF- 1β 相对稳定, 第三者 VHL 横插一刀，和 HIF- 1α 同归于尽。这个过程需要 PH（脯胺酸羟化酶）的帮助，PH 好比是 VHL 的眼睛。从而导致 HIF- 1α 的泛素化和快速降解，半衰期不到５min。

在缺氧情况下，PH 就失效了，第三者 VHL 找不到 HIF- 1α，HIF- 1α 与原配 HIF- 1β 结合, 形成能够启动转录的 HIF 复合物。

在细胞核内，HIF- 1 复合物与缺氧反应基因的启动子区域上的缺氧反应元件 (HRE) 结合，募集其他转录因子（如 P-CREB 和 P-STAT3），启动并诱导相关基因（比如 VEGF 基因、EPO 基因等）的转录，进而引发组织细胞的一系列耐氧适应性反应，具体表现在新生血管生成增加、红细胞生成增加、细胞凋亡减少等等。

我们运输氧分的员工——红细胞增加后，组织和机体供氧就会增加，就解决了缺氧的难题。

我们可以看到在青藏地区生活的人们面色发红，我们称之「高原红」，就是毛细血管新生和红细胞增加的表现。

而有人针对肿瘤组织血管生成增加这一点，提出针对 HIF、VEGF 等因子的靶向药，阻断血管新生，也是很好的饿死肿瘤的思路，只是需要找到正常组织不受影响的方法。

最后，2 年前上市的罗沙司他，是 PH（脯胺酸羟化酶）的抑制剂，通过阻止 HIF 降解的方式，提高 HIF 水平，进而提高 EPO 水平来治疗我们所熟知的肾性贫血。

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二、不为人知的 HIF- 2α

前面提到，HIF 由 α 和 β 两个亚基组成，其实 α 亚基可以分为 HIF- 1α、HIF- 2α 和 HIF- 3α，最初的研究表明 HIF- 1 是低氧环境下调节 EPO 的主要调节因子，而随后的研究发现 HIF- 2 才是调节 EPO 的主要因子……

HIF- 2 最早是在 1997 年由 Tian 等克隆出来的，由功能性 HIF- 2α 亚基和结构性 HIF- 1β 亚基共同组成的异源二聚体。其代谢途径与 HIF- 1 相似。

HIF- 2 表达谱相对较窄，缺氧条件下，HIF- 2 在多种组织器官如内皮、肺、心、肝、肾、脑、肠、胰腺的特定细胞中稳定表达，主要负责调节肿瘤生长、细胞周期与维持干细胞多功能性等方面的基因。

尽管 HIF- 1 和 HIF- 2 共享许多转录靶点，但某些基因和过程似乎没有共同调节，例如有研究表示，无糖酵解主要有 HIF- 1α 调节，而 EPO 的合成和铁代谢为 HIF- 2α 的调节过程。HIF－3α 亦广泛表达于各组织，但其功能目前仍未被广泛阐述

三、三位领奖人员

格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）

约翰霍普金斯医学院，2008 年评为美国国家科学院院士。这位就是 30 年前研究 EPO 的时候顺便发现 HIF 的大牛。

威廉·凯林（William G. Kaelin）

哈佛大学教授。这位大牛发现了 VHL，在正常氧气浓度下，就是这个小伙伴 VHL 和 HIF- 1α紧紧的抱在一起，最后同归于尽。

彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）

牛津大学临床医学系主任。这位大牛几乎和塞门扎同时研究 EPO，还发现如果没有脯胺酸羟化酶的存在，VHL 根本认不出谁是 HIF- 1α。

四、HIF——历来是民间研究的热点

众所周知，诺贝尔颁奖的时候有几个特点：

一是不考虑已经去世的人。

二是颁给经历过时间验证并且确实得到广泛应用或者拥有巨大基础意义的研究。

HIF 就符合第二个特点，它的发现历史已经有 30 年了，而且在民间已经研究很久。很少见到这样的因子，能自发的火起来，没有诺奖的带动，自己就在国自然、北大核心、CNS 活出一片天地。

就以国内为例，知网可以搜到关于 HIF 的研究文章有 16827 篇……

图片来源：知网截图

其实鄙人的毕业课题就是研究 HIF 的下游通路……

有人说，诺贝尔奖带动了外泌体、中医药研究、多能干细胞、siRNA 等研究，这次肯定能把 HIF 带火。

这次，我看未必。可能诺贝尔奖也带不动它……

不过，HIF- 2α 就说不定了哦～

知网显示，HIF- 2α 的文章只有 778 篇。

图片来源：知网截图

诸君，我已经看到你们眼冒绿光了……

参考资料：

[1]《内科书》，人民卫生出版社，第 8 版；

[2] 诺贝尔奖官方网站资料；

[3] 孙朝君，耿惠等, HIF- 2 对铁代谢的调节及其研究进展.《重庆医学》,2016 年４月第 45 卷第 10 期

[4] Kapitsinou PP, Liu Q. Unger TLet al. Hepatic HIF- 2 regulates erythropoietic responses to hypoxia in renal anemia[J] Blood,2010,116(16):3039 - 3048