越来越多的证据表明，寨卡病毒会导致胎儿畸形

一年前，寨卡病毒首次在巴西传播。5个月后，有报道称新生儿小头症病例有所增加，但直到现在才有越来越多的证据表明两者之间存在因果关系。

2016年2月1日，世卫组织突发事件委员会宣布，寨卡病毒感染与先天性畸形和神经系统并发症病例增加之间的关系是国际关注的突发公共卫生事件。正如其中所指出的，虽然怀疑有因果关系，但尚未得到科学的证实。在那时，两次暴发(寨卡病毒和小头症)在空间和时间上有很大的相关性——一个流行病学的联系(1月被虫咬覆盖)。然而，最近几周的几项研究提供了令人信服的证据，表明妊娠期间感染ZIKV确实可能导致灾难性的胎儿畸形，包括小头畸形。

最初的证据来自案例研究

一名怀孕早期生活在巴西的准妈妈被认为在她怀孕的前三个月感染了寨卡病毒。第29周超声检查显示胎儿畸形的第一个征象。在进一步的并发症和证据的异常，母亲要求终止，随后得到批准。分娩时出现明显的小头畸形(定义为头围至少比性别、年龄和种族的平均值小两个标准差)，尸检显示胎儿脑损伤严重。虽然没有遗传异常或其他感染的证据，但在胎儿大脑中检测到与ZIKV一致的颗粒，以及比成人感染ZIKV血清中更高水平的病毒RNA。

令人信服的是，出生异常与寨卡病毒感染有关

最近，由帕特里夏·巴西勒(Patricia Brasil)领导的一个小组调查了ZIKV感染与先天性畸形之间的联系，他们招募了88名最近出现皮疹的孕妇(在妊娠的任何一周)。这些妇女每周进行临床和实验室检查，并在特定时间点进行胎儿超声检查。在88例患者中，有72例在血液、尿液或两者中呈阳性。在这一队列中，29%的超声检查结果显示胎儿和中枢神经系统发育存在严重问题。重要的是，这些异常与发生ZIKV感染的妊娠周之间没有相关性，感染至妊娠第27周与CNS异常相关。

这项研究的一个重要结果是检测到的异常范围。除小头畸形外，还观察到脑钙化和宫内生长受限(IUGR)，此外还有两例胎儿死亡。这就得出了4.8%的死亡率;然而，必须强调的是，这个队列是在症状的基础上选择的，这可能等同于其他重要的相关因素，如较高的病毒载量。截至发稿时，只有6例活产，因此结果仍未得到证实。重要的是，一名超声检查异常的婴儿在出生时测量正常。有研究表明，相反的情况也可能发生，正常的扫描显示出出生时的异常(Triunfol 2016)。

为什么ZIKV如此难以定罪?

将一种生物作为一种疾病的病原而定罪的标准仍然是罗伯特·科赫在1890年确定的标准。有机体必须从有症状的个体中分离出来，用于感染易感个体，然后再从第二个体中分离出来。然而，由于明显的原因，这些标准很难适用于危险或罕见疾病，因此我们往往依赖于临床和流行病学证据。在ZIKV病例中，母亲感染与胎儿或新生儿异常诊断之间的时间延迟是一种并发症。监测系统没有检测到所有的ZIKV感染，感染的孕妇的真实人数仍然未知，特别是那些出生正常的孕妇。由于缺乏可靠和迅速的诊断工具，情况更加复杂。目前，ZIKV只能通过其RNA基因组的聚合酶链反应(PCR)进行可靠诊断，且该检测仅在患者病毒血症(即病毒感染活跃)时为阳性。血清学检测可检测出对ZIKV(一种黄病毒)的抗体，但与其他在ZIKV感染地区流行的黄病毒发生交叉反应，包括登革热。这意味着，虽然以前接触过黄病毒是可以指出的，但将ZIKV列为犯罪是困难的。在考虑症状时，成人中的ZIKV表现与登革热和其他病毒类似(有症状时)，而新生儿小头畸形的报告被认为是“可疑的”，直到MRI确认。

法属波利尼西亚疫情和ZIKV模型系统回顾性分析

另一项将寨卡病毒感染与小头症联系起来的关键证据是对2007年法属波利尼西亚疫情爆发前已有数据的重新分析。这是目前美国流行疫情之前有记载的最大规模的疫情，而且没有小头症病例的高峰报告。然而，当对这一时期的四个数据集进行重新检查时，发现早期三个月发生的ZIKV感染与估计的小头畸形风险约为1%有关。这一高峰很可能被错过，因为八名受影响的孕妇中有五人因药物流产而终止妊娠。

最近一些关于动物模型中寨卡病毒感染的出版物提供了一系列的证据，不仅有助于建立因果关系，而且开始研究寨卡病毒引起胎儿大脑畸形的机制。在一项研究中，开发了两种免疫缺陷小鼠模型来支持ZIKV感染(小鼠由于其干扰素谱而天生难治)。通过使用两种不同的干扰素阻断方法，产生了两种支持不同严重程度感染的小鼠系。感染较严重的小鼠妊娠导致胎儿死亡，而感染较轻的小鼠妊娠导致胎儿头部病毒感染和轻度IUGR。

在另外两项研究中，注射ZIKV的小鼠胎儿大脑在5天后变小，对神经元前体细胞的发育产生了相应的影响，感染ZIKV的怀孕小鼠出现了与微头孢相关的症状，包括细胞数量减少和皮层厚度减少。在后一项研究中，感染是通过使用自然免疫缺陷小鼠，并注射非常高的病毒剂量来维持的。

最后，在最近的一项研究中，培养了人类神经干细胞，并将其暴露于ZIKV中，在另一项实验中，观察了感染ZIKV的脑类器官的生长情况。这导致了一系列形态异常的检测，包括受损的细胞生长和诱导的细胞死亡，所有这些都证实了感染zikv的胎儿的神经元细胞死亡。

ZIKV轨迹

巴西的寨卡病毒病例数量继续上升，目前已有28个美洲国家报告了寨卡病毒。在报告的寨卡病毒病例中，哥伦比亚的数量仅次于巴西，位居第二。然而，由于疫情于9月爆发，受感染的母亲尚未分娩。在这里，第一例与zikv相关的出生缺陷是在3月份报道的，卫生专业人士预测在未来2-3个月将会上升。

鉴于寨卡病毒的迅速传播，以及与严重出生缺陷有关的证据迅速增多，必须调动一切资源，以便对这一流行病作出有效和成功的反应。因此，美国参议院最近对ZIKV研究资金的大量承诺是一个受欢迎的发展。