Nature 揭示 Malassezia 真菌促进胰腺肿瘤的发生机制

胰腺导管腺癌 (pancreatic ductal adenocarcinoma，PDA) 是目前临床上预后最差的恶性肿瘤之一。

因为其早期诊断困难、侵袭性高、手术切除率低、具有化疗抵抗等特点，导致 80% 的患者就诊时已是晚期，且其术后复发率高，该病的 5 年生存率不足 7%。

据统计，PDA 在目前我国癌症相关死亡原因中排第 6 位，且近年来发病率呈上升趋势。遗憾的是，至今也未找到行之有效的对症治疗方案，主要的治疗手段依然是全身化疗，但副作用大，患者耐受度低。

找到更有效的靶向疗法，对于该病的治疗具有相当重要的意义。

近期，纽约大学研究团队在 Nature 上发表了题为《The fungal mycobiome promotes pancreatic oncogenesis via activation of MBL》的文章，揭示人体中的真菌与 PDA 发病密切有关，或许将对该病的治疗带来新的研发策略。

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文章思路

研究人员利用 DNA 测序技术追踪癌变胰腺中的真菌特异性基因组标记物，发现相比较于健康的胰腺，无论是患有 PDA 的人还是小鼠，其胰腺中的真菌定植均有所增加，且其多样性也有显著改变。

这些多出来的真菌是从何而来的呢？

科研人员尝试将荧光标记的真菌引入小鼠肠道，仅仅 30 分钟后就能在胰腺中检测到标记的真菌。也就是说，这些真菌从小鼠肠道转移到了胰腺。

在以前的研究中，已经证明了细菌在肠道和胰管之间的位移。但本研究首次发现，真菌也能够通过肠道和胰管之间的联系进行转移。

科研人员进一步确认，在 PDA 小鼠中，一类叫做 Malassezia 的真菌占据主要位置，类似的，这一菌属也同样大量存在于人类的 PDA 患者中。这提示我们，Malassezia 可能与 PDA 的发病具有高度相关性。

因此本文作者利用抗真菌药物治疗小鼠，发现治疗后的小鼠体内肿瘤显著减少，同时也提高了化疗缩小肿瘤的能力。

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那么，Malassezia 又是如何导致 PDA 的呢？

研究表明，PDA 的发病与甘露糖结合凝集素（MBL）的表达有关。

该分子可以结合微生物表面的碳水化合物，从而激活血液中称为补体级联的反应系统，这一反应服务于多种免疫功能，包括激活免疫细胞摄取和杀死病原体。

同时，这种级联反应还与肿瘤的发展有关，通过促炎症途径刺激了包括癌细胞在内细胞的生长、存活和运动。

研究人员发现，当缺乏 MBL 或补体级联的关键成分 C3 时，小鼠 PDA 发展延迟，即使 Malassezia 出现在胰腺中，也无济于事。因此，作者证明，Malassezia 是通过补体级联促进胰腺炎症，从而增强 PDA 的发病。

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事实上，真菌是我们身体重要的共生菌群，有大量证据表明，真菌会从多个方面影响我们身体健康。但本文表明，真菌在人类健康和疾病发生方面所起的作用显然还是被低估了。

像 Malassezia，在我们皮肤共生真菌中占据主要地位，与头皮屑以及多种皮炎都密切相关。而越来越多的研究表明，其在癌症的发生期间也扮演重要角色，除了本文提到的癌王 PDA，也有证据显示，在结直肠癌患者的菌群中，Malassezia 也有所增加。

因此，真菌在不同癌症发生期间究竟发挥怎样的作用，以及二者之间的复杂关联，或许将为今后其它癌症的研究提供新的思路；同时，对于 PDA 的治疗和药物研发，本文的发现也有重要的借鉴意义，即通过抗真菌药物来辅助治疗癌症，将是新的治疗策略。

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