脂肪燃烧的指令从哪里来？Nature 揭示神经免疫互作如何与

丁香学术2021-09-08

导读

据统计，目前超过 40% 的成年人存在超重或肥胖，由此引发的相关并发症已然成为全球性公共卫生问题，尽管这一现象引起了公共卫生部门的重视，也有多项举措发布，但肥胖率仍在持续上升。最新研究结果也表明，肥胖与脂肪肝、糖尿病、心血管疾病及肿瘤的患病风险存在显著关联。

其中，最有害的肥胖类型是由「深层」的内脏脂肪的过度积累引起的。在正常情况下，内脏脂肪对于机体行使多种基本生物学功能是必需的，但如果过量，就会产生不健康的蛋白质和激素，对周围的组织和器官产生负面影响，进而损害机体的健康。

实际上，内脏脂肪是一个存在高度异质性的组织，除了脂肪细胞，它还含有神经纤维和许多不同类型的细胞，包括免疫细胞。其中，ILC2s（2 型先天淋巴样细胞）对许多组织和器官的各种免疫功能至关重要，包括维持脂肪组织的整体健康等。然而，内脏脂肪中的 ILC2s 是由哪些细胞调控以及它们通过什么媒介进行交流等问题仍然没有明确答案。

2021 年 8 月 18 日，来自葡萄牙尚帕利莫未知技术研究中心的 Henrique Veiga-Fernandes 团队在国际顶尖期刊 Nature 在线发表了题为 Neuro-mesenchymal units control ILC2 and obesity via a brain–adipose circuit 的研究性文章。

通过一系列复杂的实验，研究人员报道了一种神经-间充质单元，它可以通过脑-脂肪回路调控 ILC2s、脂肪组织生理学、代谢和肥胖。首次将神经系统与肥胖相关的免疫功能联系在一起，为将来减少内脏脂肪提供了新的治疗途径。

图片来源：Nature

主要研究内容

神经-间充质单元调控脂肪 ILC2s

首先，研究人员对小鼠的内脏脂肪进行了观察，发现其存在以酪氨酸羟化酶表达为特征的致密的交感神经纤维网络。为了进一步检测肾上腺素是否能够调控局部 ILC2s，他们使用 6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导儿茶酚胺能神经元损伤，结果发现 ILC2s 来源的 IL-5、IL-13 随之显著减少。

随后，借助小鼠模型，选择性消融外周交感神经元亦可导致 ILC2 活性受损。相比之下，激活 β2 肾上腺素能受体（ADRB2）则会导致内脏脂肪中 ILC2 来源的细胞因子上调，激活神经元也可使得 ILC2 功能增强。

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接下来，为了研究交感神经调节脂肪 ILC2s 的机制，他们将小鼠淋巴细胞中的 Adrb2 条件性敲除，发现内脏脂肪的 ILC2 功能并未受干扰，这提示交感神经信号是通过间接的方式调节脂肪 ILC2s。

为了阐明交感神经信号和 ILC2 活性之间的媒介，他们研究了 Adrb2 在内脏脂肪非免疫细胞类型中的表达。结果发现，PDGFRA（platelet-derived growth factor receptor-α）阳性的间充质细胞（MSCs）中 Adrb2 的表达最高，其次为胶质细胞、内皮细胞、脂肪细胞等。在空间位置上，神经胶质细胞和间充质细胞也靠近内脏脂肪交感轴突，这些数据表明神经-间充质细胞之间的信号能够调节内脏脂肪的 ILC2s。

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间充质来源的 GDNF（glial-derived neurotrophic factor）调控 ILC2s

为了研究神经-间充质相互作用是如何调节 ILC2s 的激活，他们对来自 6-OHDA 处理小鼠和对照组小鼠的 PDGFRA 阳性 MSCs 进行了全转录组分析。发现 Gdnf 在 PDGFRA 阳性 MSCs 中高表达，而 6-OHDA 处理则可显著降低其表达。

与上述结果一致的是，Adrb2 敲除小鼠的内脏脂肪和 MSCs 中均观察到了 Gdnf 的表达降低。此外，在纯化的 MSCs 中刺激 ADRB2 可导致 MSCs 来源的 Gdnf 增加，PDGFRA 阳性的内脏脂肪细胞与 GDNF 在空间上也存在共定位。

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前期的研究表明，GDNF 家族配体及其受体 GFRα 能够激活神经系统、肾脏和造血细胞亚群中的酪氨酸激酶受体 RET。研究人员也在内脏脂肪 ILC2s 中观察到较高水平的 RET。为了研究这种受体酪氨酸激酶在脂肪 ILC2s 中的作用，他们特异删除了造血细胞中的 Ret，结果发现 ILC2 来源的 IL-5 和 IL-13 均显著减少。

与这些发现一致的是，GDNF 家族配体在体外激活纯化的 ILC2 也会导致固有细胞因子的增加。总之，这些数据表明，神经-间充质相互作用是通过神经营养因子受体 RET 对脂肪中的 ILC2 进行调节。

图片来源：Nature

ILC2 内在的 RET 能够调节肥胖

为了确定 ILC2 内在的 RET 信号是否能够调节脂肪组织，他们测试了不同程度的 RET 信号对肥胖倾向和相关的糖耐量受损的情况。

结果发现，高脂饮食（HFD）喂养的 Ret 缺失小鼠比同窝的对照组更容易受到 HFD 诱导的肥胖、糖耐量下降和内脏脂肪增加。同时，存在 Ret 缺陷的 ILC2 嵌合体对 HFD 诱导的肥胖易感性增加，糖耐量降低，脂肪细胞大小改变。

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为了确定 ILC2s 和神经调节信号在这一过程中的作用，他们评估了 RET 功能缺失型和功能获得型模型中脂肪细胞能量消耗相关基因的表达。与对照组相比，Ret 缺失小鼠内脏脂肪中 Ucp1、Cox8b 和 Cidea 的表达均减少。这些数据表明，ILC2s 内在的神经营养因子对调控脂肪稳态和肥胖是必需的。

图片来源：Nature

与大脑相连的回路调控 ILC2s

最后，为了研究局部交感神经纤维如何影响整个机体的内脏脂肪，他们试图解析内脏脂肪神经元的连接。通过将绿色荧光蛋白（GFP）标记的腺相关病毒（AAV）注射到内脏脂肪中进行病毒追踪，他们发现 AAV 感染了脂肪组织中的酪氨酸羟化酶阳性的神经元和生殖股神经的交感纤维，并最终追踪到主动脉肾神经节（ARG）和背根神经节。

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接着，研究人员使用产生荧光蛋白的伪狂犬病病毒（PRV）进行了多突触追踪。使用来自脂肪组织或 ARG 的 PRV 逆行追踪确定了与脑干、中脑、杏仁核和下丘脑中的多突触连接。值得注意的是，从脂肪组织和 ARG 追踪的信号均出现在下丘脑的室旁核（PVH）。这些数据确定了一个大脑各区域相连的神经回路，并调控了脂肪细胞中 ILC2 的功能。

研究总结

综上所述，这项工作建立了一个器官间和多组织间的交流网络，整合了神经元和间充质细胞之间的信号，发现其在调控 ILC2 功能和机体肥胖中的关键作用。神经-间充质单位将交感神经张力转化为内脏脂肪组织中神经营养因子的表达，进而影响脂肪细胞的生理活动。

本研究通讯作者 Veiga-Fernandes 教授说：「这一发现意义重大，这是目前第一个横跨神经元回路将大脑信息转化为肥胖相关免疫功能的清晰例子。同时，这也提出了许多新的科学问题，例如，是什么触发下丘脑室旁核发出「脂肪燃烧」命令？它与行为有关还是依赖于体内的代谢信号？这些均没有明确答案，值得更加深入的探讨。」

文章第一作者 Filipa Cardoso 博士表示：「我们的发现将为内脏脂肪代谢提供了许多切入点。我们现在可以开始思考如何利用这一新知识来对抗内脏肥胖，从而降低心血管疾病和癌症的风险。」

题图来源：站酷海洛

参考文献：

1. Cardoso, F., Klein Wolterink, R.G.J., Godinho-Silva, C. et al. Neuro-mesenchymal units control ILC2 and obesity via a brain–adipose circuit. Nature (2021).

2. Huh, J. R. & Veiga-Fernandes, H. Neuroimmune circuits in inter-organ communication. Nat. Rev. Immunol. 20, 217–228 (2020).

3. Chu, C., Artis, D. & Chiu, I. M. Neuro-immune interactions in the tissues. Immunity 52, 464–474 (2020).