阿尔茨海默病有救？CNS 顶刊深度解读首个阿尔茨海默病药物的作用

最近被一则关于阿尔兹海默治疗药物有效的消息刷屏，媒体纷纷用了新希最近最近被一则关于阿尔兹海默治疗药物有效的消息刷屏，媒体纷纷用了新希望、神药、历史性突破等等。

没有调查就没有发言权，带着一颗科研工作者的匠心，开挖～！希望通过这次挖坑能让大家了解阿尔兹海默这个世界级难题科研领域的现状。

热点事件回顾

当地时间 10 月 22 日，美国生物制药公司百健（Biogen）和日本生物制药公司卫材（Eisai）宣布，世界首款可治疗阿兹海默病的药物 aducanumab 已经通过临床测验，正待 FDA 批准。

Biogen 的首席执行官米歇尔·沃纳佐斯（Michel Vounatsos）表示，该药物已经获得了美国 FDA 的明确支持，他说，由于这种毁灭性疾病影响了全世界数以千万计的人，今天的宣布确实令人振奋。

图片来源：Biogen

这次报道的是什么药？

阿杜卡弩单抗（笔者更喜欢译为弩，寓意在人类对抗阿尔兹海默病的战役中，射出的弓箭）Aducanumab（BIIB037）是一种研究性重组人单克隆抗体（免疫学的又一大胜利）, 可以特异性结合聚集形式 Aβ，防止其聚集成斑块。

ps：大家有兴趣可以自行前往研究注册网址学习：

https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/NCT01677572

阿杜卡弩单抗作用靶点

β-淀粉样蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）分子量约 4kDa，由 β 淀粉样前体蛋白 (β-amyloidprecursor protein，APP) 水解而来，由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用。

Aβ 的神经毒性作用 Aβ 的神经毒性作用在阿尔茨海默病的病程进展中发挥着主要作用。阿尔茨海默病患者的大脑中，Aβ 异常聚积会形成斑块（褐色），激活免疫系统清理沉积的 Aβ 蛋白。

图片来源：science

为什么引发媒体和业内的轰动？

患病人数多。阿兹海默病目前已经成为威胁人类尤其是老年人健康的一个主要病症，至今，百余年已经过去，人们仍旧没有成功揭开这种疾病的神秘面纱。全球阿尔茨海默病患者达 5000 万人，且呈爆发性增长，预计到 2050 年将达到 1.5 亿人。我国患病人数占全球的 1 / 5。

药物开发难度大，17 年无对症新药上市。全球有 1100 多个来自辉瑞、强生等药企大佬的阿尔茨海默病药物在临床研发中心遭遇失败，将近半数折戟早期临床阶段，另一小半在中期临床宣布失败，剩余几个为数不多的药物在后期临床也惨遭淘汰。

有确切治疗效果。据描述可改善服药患者的认知障碍，从而提高生活质量。

欣赏顶级研究工作之余，我们可以从中领域一些东西，比如一些临床研究设计层面的常用技巧。严谨的临床研究设计、严谨的入组标准和除外标准、合理的研究对象分组，不同剂量的安慰剂对照，不同单抗药物剂量的设置，观察指标和主要和次要终点事件的评估，还有最重要的医学研究伦理。

热点文章解读

2019 年 9 月，Cell 以 Leading Edge 形式发表了关于阿尔兹海默病的综述。

图片来源：cell

我们欣喜的看到，免疫学在抗击阿尔兹海默病的战争中大有可为，还有两种单抗已经进入 III 期临床研究。

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2019 年 8 月 9 日，Science 也以 Perspective 版面点评了阿尔兹海默病的现状。

里面提到，迄今为止，试图以降低或中和 Aβ 实现缓解阿尔兹海默的治疗策略都失败了。这也是为什么 Biogen 的 Aducanumab 弓箭可以引发如此关注的原因之一。

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2016 年 8 月 31 日，nature 发表题为《The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease》，揭示阿杜卡弩单抗能减少阿尔茨海默病的 Aβ 聚积。

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作者首先交代了分组情况，安慰剂组、Aducanumab1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg 不同剂量治疗组，年龄、性别、认知及简短智能测验 (MMSE) 和临床痴呆症评估 (CDR-SB) 等基线情况在各组间具有可比性（wellbalanced）。

值得注意的是，19 号染色体上存在的载脂蛋白 E（APOE）基因会增加患阿尔茨海默病的风险，所以作者同时关注了 ApoE ε4 的携带情况，为文章增色不少。

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Florbetapir(淀粉样蛋白示踪剂)-PET 是评估阿尔茨海默病和轻度认知障碍 (MCI) 进展和严重程度的更有效方法。本研究中，患者的 β 淀粉样蛋白沉积情况通过 Florbetapir-PET 扫描来进行定量。

时间和剂量依赖性 Florbetapir-PET 成像结果（图 1）表示，SUV 比值在 Aducanumab3, 6, 10 mg/kg 剂量治疗组显著降低，而安慰剂组几乎没有变化。（注：SUV 值全称为标准摄取值 (standarduptake value，SUV，是 PET 在诊断中常用的半定量指标, 指局部组织摄取的显像剂的放射性活度与全身平均注射活度），提示了 Aducanumab 减少阿尔茨海默病 Aβ 聚积的作用与其剂量有关。

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随后，作者分别比较分析了 26 周和 54 周接受不同剂量 Aducanumab 治疗的患者淀粉样蛋白斑块情况。结果表明，26 周时，aducanumab 治疗可减少脑区 Aβ 斑聚集，54 周时降低幅度更大。

治疗 54 周时，10 mg/kg 组 SUVR 综合得分最低，为 1.16 分，接近 1.10 这一节点（健康者临界值）。全组基线时的平均 PET 标准摄取值比值（SUVR）为 1.44。

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临床痴呆评定量表总表（CDR-SB）分数和简易精神状态检查（MMSE）的测量结果表明，Aducanumab 治疗 52 周，认知能力下降减缓，同时可以看到 Aducanumab 对认知能力的获益具有明显的剂量依赖性。

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Aducanumab 药代动力学

这里不展开，作者提供了包括血液药物半衰期等结果。约 3% 应用 aducanumab 治疗的患者产生了针对 aducanumab 的抗体，但其滴度较低，对药代动力学或安全性未见影响。

Aducanumab 安全性评价

作者在表 2 中比较了 Aducanumab 治疗的各组患者不良事件的比例。排名前三的不良事件为淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）、头痛和尿道感染，与 Aducanumab 治疗增加有关。

但值得注意的是，总不良事件发生率不同剂量 Aducanumab 治疗组和安慰剂组未见差异。提示 Aducanumab 具有良好的安全性和耐受性。

图片来源：nature

应用阿尔茨海默病转基因模型 Tg2576 小鼠验证了 Aducanumab 对缩小聚集 Aβ 斑块体积的作用。

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Aducanumab 选择性结合不溶性纤维和可溶性的多聚 Aβ斑块。

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结语

整合上述临床研究的相关数据和基础研究的实验结果，证明了 aducanumab 可通过靶向 Aβ 斑块发挥治疗阿尔兹海默病的作用。

纵观人类和阿尔兹海默症的波澜壮阔的抗争史，尤其感慨科学技术的进步和科学家的努力让人类可以直面和挑战所谓不可治愈的那些疾病。

感谢我们生活在这个最好的时代。