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黑色素瘤治疗最新发现:维生素 D 能抑制 Wnt/beta-catenin 信号通路,降低癌细胞的侵袭能力

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黑色素瘤是恶性程度非常高、发病率增长最迅速的肿瘤之一。我国每年有大约 2 万新增的黑色素瘤确诊病例,而且近年来发病人群逐渐呈现年轻化态势。

根据英国癌症协会的统计数据,只有大约 55% 的晚期黑色素瘤患者能够存活 1 年以上。医生一般建议黑色素瘤患者避免太阳曝晒。由于晒太阳可以补充维生素 D,这导致黑色素瘤患者体内的维生素 D 含量比常人偏低。

尽管先前有研究表明,较低的维生素 D 血清浓度与较大的原位性黑色素肿瘤、较差的黑色素瘤预后效果存在关联性,但是其中的分子机制有待进一步研究。

2019 年 11 月 5 日,英国癌症协会(Cancer Research UK)的科学家与英国利兹大学 Newton Bishop 教授和她的团队在知名期刊 Cancer Research 上发表题为 《Vitamin D-VDR signaling inhibits Wnt/beta-catenin-mediated melanoma progression and promotes anti-tumor immunity》 的文章,发现维生素 D 能够抑制黑色素瘤细胞中的 Wnt/beta-catenin 信号通路,从而减弱癌细胞的侵袭能力,并且促进抗癌免疫反应。


来源:Cancer Research


主要内容


为研究维他命 D - 维生素 D 受体(VDR)之间的相互作用是否与黑色素瘤的扩散能力存在因果关系,研究人员对 703 例原发性人类黑色素瘤样本和 353 例肿瘤转移样本进行转录组分析。他们还将 VDR 的表达量与患者的临床病理特征(例如肿瘤大小、肿瘤的生长速度)进行了相互参照。

研究发现,不论是原发性还是转移性黑色素瘤,VDR 的基因表达量较低的肿瘤生长较快,患者死亡率较高。随后进行的肿瘤基因组图谱 TGCA 数据分析进一步证实了这一论点。


与原发性黑色素瘤细胞中的 VDR 基因表达呈负相关的信号通路排序

来源:Cancer Research


在体外试验中,研究人员发现 VDR 基因转染的黑色素瘤细胞中的 Wnt/β-catenin 信号通路活性较低。此前有相关研究表明 Wnt/β-catenin 信号通路与抗肿瘤免疫反应有关。

为进一步研究维生素 D 及其受体 VDR 的抗癌作用机制,研究人员对小鼠进行肿瘤侵袭转移实验,并从小鼠尾静脉注入黑色素瘤细胞。

研究发现,VDR 高表达的肿瘤细胞相比于控制组生长更为缓慢,转移到肺部的可能性更低。更重要的是,VDR 高表达的肿瘤内部有更多的 CD3+ 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。

综上,这项研究表明在黑色素瘤细胞中,维生素 D 可以通过降低 Wnt/β-catenin 信号通路的活性,从而抑制癌细胞的生长扩散,并促进抗癌免疫反应。


维生素 D 与癌症研究


人体摄取维生素 D3 主要有两种方式:从饮食中获得;或是通过紫外线 UV-B 照射皮肤合成。

维生素 D3 随后会在肝、肾和其他组织中羟化,从而产生维生素 D3 的活性代谢物 1,25 (OH) 2D3,又称骨化三醇。骨化三醇是一种多效性激素,能够调节许多基因的表达。

近年来,很多研究发现维生素 D 缺乏会影响多种肿瘤患者的预后效果和生存期,如结肠癌,黑色素瘤,乳腺癌,卵巢癌等等。


维生素 D3 的内分泌、旁分泌和自分泌的功能

来源:Nature Reviews Cancer


维生素 D 能够调节多种免疫信号通路,其中包括 AKT/ NF-κB 信号通路,前列腺素 E2 (COX-2/PGE2) 信号通路和 Wnt/β-catenin 信号通路。

此外,维生素 D 还能够调控免疫系统中的细胞活性。

在 2010 年,哥本哈根大学的 Carsten Geisler 教授和他的团队就曾在 Nature Immunology 上发表过有关维生素 D 的免疫作用的研究成果,题为 《Vitamin D controls T cell antigen receptor signaling and activation of human T cells》

研究人员发现 T 细胞受体信号转导过程能够通过 p38/MAPK 通路上调 T 细胞中的维生素 D 受体(VDR)表达。而且 T 细胞中的重要信号传递因子 PLC-gamma1(磷脂酶 C)的激活依赖于 VDR 的表达。


来源:Nature Immunology


尽管诸多研究表明维生素 D 有抗癌效果,然而癌症治疗所需的维生素 D 类似物的剂量较高,可能存在维生素 D 中风的风险。

目前临床研究倾向于进行间歇性维生素 D 补充,但是就目前发表的临床研究报告来看,维生素 D 的肿瘤临床疗效存在不一致性。

例如,美国罗斯韦尔帕克癌症学会在 2005 年曾在期刊 Cancer Chemotherapy and Pharmacology 上发表过有关骨化三醇的药物动力学研究结果。

结果显示患者在服用高剂量的骨化三醇胶囊后,血清内药物含量与药剂量不成正比,且单凭维生素 D 补充剂并不能有效改善固体肿瘤患者的病情,这与此前的动物实验结果存在差距。

此外,维生素 D 在黑色素瘤防治方面的作用一直存在一些争议。

虽然有许多研究发现维生素 D 含量与黑色素瘤预后效果存在关联性,但是目前治疗黑色素瘤的方法仍主要于免疫检查点抑制剂疗法,如 PD-1 单抗,CLTA-4 单抗等。

或许在进行免疫疗法的同时补充维生素 D 能够进一步增强抗癌免疫疗法的效果,目前有许多相关的临床研究正在开展中。

希望不远的将来,抗癌疗法能够有进一步突破。

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