朋友还是敌人;寄生虫的益生菌功能可以预防克罗恩病

最近一项关于蠕虫和克罗恩病的研究，描述了鞭虫如何调节免疫系统，创造一个保护性的肠道微生物群，促进“友好的”肠道微生物物种，并阻止有害的促炎细菌的繁殖。本研究支持了炎症和自身免疫性疾病增多的卫生假说，并为药物开发开辟了潜在的新途径。

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Ramanan等人最近发表了一篇关于蠕虫和克罗恩病的文章，描述了鞭虫如何调节免疫系统，产生保护性的肠道微生物群，促进“友好的”肠道微生物种类，并阻止具有破坏性的促炎细菌的繁殖。本研究支持了炎症和自身免疫性疾病增多的卫生假说，并为药物开发开辟了潜在的新途径。

卫生假说

卫生假说形成于1989年，它被认为是过去几十年西方国家所观察到的过敏症、自身免疫性疾病和炎症性疾病突然快速增加的原因。该理论认为，城市化和工业化改善了卫生条件，改变了饮食和环境，减少了儿童对微生物和寄生虫的接触，导致免疫反应增强，过敏反应和自身免疫性疾病的发生。

关于卫生假说的研究很多，流行病学调查、动物研究和早期临床试验的支持也越来越多。然而，仍然需要做的工作，以阐明众多和复杂的机制支持的卫生假说。对这一领域的研究可以揭示治疗自身免疫性疾病的新来源。

目前提出的卫生假说的机制包括:

1. 辅助T类型1和2 (Th1 - Th2)调制:Th1细胞产生炎性细胞因子如移行细胞(IFN-γ)和白介素2(2)激活细胞免疫和杀死细胞内病原体。相反，触发Th2清除细胞外寄生虫，具有一定的抗炎细胞因子，如IL-10和IL-5。它们有倒数关系;Th2向下调节Th1，反之亦然。在没有病原体的情况下，两者之间的不平衡与不同的自身免疫性疾病有关。

2. 抗原竞争:伴随的抗原可以同时触发不同的免疫反应，实际上互相抑制，称为抗原竞争。因此，对病原体的强烈免疫反应可能抑制对过敏原较弱的免疫反应。

3. 非抗原配体:病原体可通过非抗原特异性受体，独立于抗原促进对过敏的保护。

4. 基因-环境相互作用:与感染控制相关的分子编码基因的多态性也可能与过敏和自身免疫性疾病有关。

寄主、寄生虫和微生物群

卫生假说中的一个关键原则与我们祖先微生物的免疫调节特性有关。人类、肠道微生物群和肠道蠕虫已经共同进化了数千年(参见我之前关于我们的传家寄生虫Trichuris trichiura的文章)，这导致了复杂的跨物种相互作用，这仍有待确定，以及我们接触感染减少的后果。

寄生虫会触发Th2免疫反应，向下调节Th1促炎细胞因子。它们还能缓和宿主的Th2反应，抵消免疫球蛋白E的活性。免疫球蛋白E是一种抗体，可以预防蠕虫感染，但也与某些过敏反应有关，如湿疹、花粉热、食物过敏和患有特异反应性(一种容易引起过敏的遗传倾向)的人的哮喘。肠道菌群可能受益于寄生虫感染引发的Th1下调。一项关于马来西亚受寄生虫感染和未受寄生虫感染的人体内微生物群落组成和生物多样性的研究表明，高寄生虫感染与微生物多样性的增加有关。

这些发现可以帮助我们理解自身免疫性疾病，如炎症性肠病(IBD)，其中研究涉及的微生物群的组成和多样性是IBD病理的关键。虽然像克罗恩病这样的肠病可能有不止一个原因，并受到一系列遗传和环境因素的影响，但研究表明某些肠道细菌群可能增加或减少肠病的病理。

最近，一组研究人员进行了动物实验，以阐明宿主-蠕虫-微生物相互作用可能影响克罗恩病的复杂机制。作者使用了一种已知存在Nod2基因缺陷的小鼠，使宿主易于患回肠克隆病。Nod2基因缺陷的特征是小肠杯状细胞的缺陷，产生肠保护粘膜层。削弱的粘膜层允许促炎细菌在肠道内繁殖，如外源性拟杆菌，它是致病性的，在Nod2缺陷的宿主中与较高的IBD病理相关。

Nod2缺陷小鼠感染了毛滴虫。结果表明，感染鼠尾丝虫病可使小肠杯状细胞恢复，弥补遗传缺陷，增强黏膜屏障。此外，他们还发现，在Nod2缺陷小鼠中，muris T.感染引发了Th2反应。这导致了平菇菌群中平菇菌的显著减少和梭状芽孢杆菌目细菌的增加。

Ramanan等表明,引发的免疫反应t·缪里斯蠕虫Nod2缺乏的老鼠创造了一个合适的环境传播gut-friendly梭菌属的,然后要么击败细菌Bacteriodales秩序的b . vulgatus等营养物质或毒素释放有害的炎性细菌。

这些结果与人类生活在农村(寄生虫感染率高)和马来西亚城市(低寄生虫患病率)地区作者观察到人类的肠道微生物群在农村地区有梭菌属的微生物多样性水平特别高,和低水平的Bacteriodales相比,人类生活在城市地区。更令人着迷/担忧的是，在农村地区的除虫活动导致了梭状芽孢杆菌的减少和细菌碘菌的增加!这是否与阿苯达唑治疗后Th2免疫反应的下调有关还有待进一步研究。

Ramanan等人的研究表明，helimnth感染如何通过调节免疫系统来促进健康的肠道菌群，从而间接预防Nod2相关的克罗恩病。这也有助于解释为什么寄生虫疗法并不总是有预期的效果，因为它可能只对由Nod2缺乏引起的IBD有效。

这些研究将有助于阐明自身免疫性疾病的复杂性，并为自身免疫性疾病(如IBD)的多种病因确定新的治疗靶点。它也为卫生假说及其机制提供了新的见解。