Cell 揭示传统药物二甲双胍的延寿秘诀，细菌代谢物是关键！

在以往的医学知识的积累上我们可以知道，二甲双胍首选用于饮食控制及体育锻炼治疗无效的 2 型糖尿病，特别是肥胖的 2 型糖尿病；与胰岛素合用，可减少胰岛素用量，防止低血糖发生；可与磺酰脲类降血糖药合用，具协同作用。

你可听说过二甲双胍用来对抗衰老吗？

反正我是头一回听说……

2019 年 9 月 5 日 Cell 上发表了一篇题为《Host-Microbe-Drug-Nutrient Screen Identifies Bacterial Effectors of Metformin Therapy》的文章，文中提到二甲双胍是一线治疗 2 型糖尿病和一种有前景的抗衰老药物。

大致研究思路

1. 用于研究宿主-微药物-营养素相互作用的高通量方法；

2. 二甲双胍宿主效应受细菌营养素的调节信号通路；

3. 人肠道微生物组的代谢模型将二甲双胍与微生物胍丁胺联系起来；

4. 二甲双胍-细菌相互作用参与宿主脂质代谢以延长寿命（见以下图片摘要）

研究着手于解决肠道微生物和营养物质（宿主生理学的关键调节因子）如何影响二甲双胍，建立大肠杆菌和秀丽隐杆线虫两个遗传模型，利用开发的高通量四向筛选，以确定潜在的宿主-微生物-药物-营养相互作用。二甲双胍对 Crp 下游影响实验特征联合二甲双胍治疗 2 型糖尿病患者的微生物代谢模型预测了胍丁胺的产生，而后者是二甲双胍对宿主脂质代谢和影响寿命的关键。

主要研究成果

1、细菌蛋白质组学明确 Crp 和 ArgR 作为二甲双胍效应的转录调节因子

二甲双胍处理与特定 KEGG 通路密切联系，例如三羧酸（TCA）循环的上调和通过精氨酸 N-琥珀酰基转移酶途径下调糖酵解和精氨酸降解过程。

研究还使用来自 RegulonDB 数据库的大肠杆菌基因转录因子链对这些蛋白质组变化进行了功能分析，以明确二甲双胍处理下这些功能变化的信号调节因子。共发现 11 种转录因子影响细菌对二甲双胍的反应相关性。

2、大肠杆菌 PTS-Crp 信号通路调控二甲双胍对宿主代谢和寿命的影响

Crp（C 代谢主要调控因子）与 cAMP9（环磷酸腺苷）结合直接调控数百种基因的转录来适应营养环境并相应调节代谢过程。并证明了葡萄糖作为细菌 cAMP-Crp 信号传导抑制剂可以降低二甲双胍对宿主中 Pacs- 2 :: GFP 活化和延长寿命的影响。

3、胍丁胺是二甲双胍对宿主代谢和寿命影响的基础

火山图显示用二甲双胍处理的 OP50 和△crp 大肠杆菌菌系代谢特点存在显着差异，表明 Crp 强烈影响大肠杆菌对二甲双胍的代谢反应。

此外，研究者还进一步研究了外源性胍丁胺的作用，证实了胍丁胺延缓蠕虫的发育和繁殖，上调 Pacs- 2 :: GFP 表达，从而延长了寿命。

4、经二甲双胍治疗的患者胍丁胺产量多

以往的基尔（德国）、瑞典和丹麦队列研究以证实二甲双胍治疗的 2 型糖尿病患者胍丁胺含量明显高于未经二甲双胍治疗患者。

此外，研究者进一步明确了如短链脂肪酸乙酸酯和丙酸酯以及 CO2 和 H2S 的发酵产物是胍丁胺合成的主要副产物。

通过整体的研究，研究者们总结出胍丁胺参与脂肪酸的氧化和脂质代谢示意图（如下图），图中突显了 Crp 和细菌衍生代谢物（如胍丁胺）在介导二甲双胍和宿主脂质代谢之间的联系以调节寿命方面细菌信号的新作用。

该研究阐释了胍丁胺介导二甲双胍治疗宿主代谢及寿命长短方面信号传导的新途径，突出强调了胍丁胺这一明星产物的作用和地位，为提供促进最大药物疗效和减少胃肠道副作用的饮食指南提供了基础。并为将来利用微生物群进行治疗干预一系列疾病铺设了道路。这也许是本研究最大的临床意义吧。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30891-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867419308918%3Fshowall%3Dtrue

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