应用表观遗传学方法改进肺癌免疫治疗

近年来，肿瘤的免疫治疗取得了突飞猛进的进展。在这个博客中，安妮·玛丽·贝尔德提供了一些最重要的肺癌免疫治疗临床试验的最新资料。

黑色素瘤是最早受益于免疫治疗研究激增的癌症之一，然而其他一些实体肿瘤也正在收获回报。

随着FDA批准Opdivo（nivolumab），转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗又向前迈进了一大步。Opdivo是一种针对PD-1（程序性死亡受体-1）的人IgG4单克隆抗体。这种受体的配体，PD-L1（程序性细胞死亡配体1）在约20～65%的NSCLC病例中过表达，并且与总体生存较差有关。这种受体在免疫调节和肿瘤免疫中起关键作用。

免疫治疗药物的疗效可通过与表观遗传药物结合或在添加免疫治疗药物之前对患者进行预治疗来进一步提高。在NSCLC中，氮胞苷（DNA甲基转移酶抑制剂）可以改变包括PD-L1在内的先天性和适应性免疫系统中许多免疫调节介质的表达，并可作为更有效的检查点抑制剂治疗的“启动”基础。这项研究是继Juergens及其同事在难治性晚期NSCLC中使用氮胞苷和环磷酰胺（一种合成的苯甲酰胺衍生物，是一种选择性的I类HDAC抑制剂）的试验之后进行的。本试验的6名患者加入了一项附加的免疫检查点抑制剂试验，其中5名患者出现反应。

Kim等人最近的一项研究。证明恩替司他和5-氮胞苷与PD-1和CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4；免疫抑制剂）的组合治愈了转移性乳腺癌模型中80%的小鼠。事实上，单用HDAC抑制结合PD-1和CTLA-4抗体可100%抑制原发性肿瘤和转移（结直肠和乳腺小鼠模型）。表观遗传学机制涉及抑制髓样细胞。

目前，一项二期临床试验正在肺癌（NCT 01928576）中进行，该试验在nivolumab之前单独使用氮胞苷或与环磷酰胺联合使用（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT 01928576）。许多其他的临床试验计划用不同的表观遗传药物和免疫疗法治疗肺癌。