利用遗传相关研究血癌

发表在《血癌杂志》上的一项新研究提供了多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病之间的遗传相关性的证据，使人们能够洞察这些血癌的共同遗传基础。

我们经常谈论从我们的家庭传下来的特征——无论是我们父亲的发际线，我们祖母的鼻子，还是我们叔叔的音乐天赋。这些特征可能受我们的环境或遗传组成的影响。我们可以量化我们的基因构成对某些性状的“遗传力”的影响。这种遗传力是用一个量表来衡量的，0表示“遗传没有影响”，1表示“完全是遗传造成的”。

除了身体特征和技能，我们还遗传了某些疾病的倾向，包括癌症。观察研究表明，血癌可在家族中聚集（图1），特别是多发性骨髓瘤（MM）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的聚集，这表明这些疾病具有共同的遗传易感性。然而，这些研究无法描述遗传和环境对疾病风险的贡献。

最近，我们的实验室在MM和CLL之间进行了一项基因相关性研究，这使得我们能够量化疾病共同遗传倾向的遗传成分。如果一种疾病的遗传力可以被认为是基因组内导致疾病风险的遗传变异的指纹，那么我们用来量化遗传相关性的技术已经试图测量MM和CLL两个“指纹”之间的相似性。我们发现MM和CLL之间存在正的遗传相关性，支持了观察研究，并提供了共享遗传易感疾病的第一个直接证据。

我们用来测量遗传相关性的‘单位’是单核苷酸多态性（SNPs），它是DNA中的一个碱基变化。我们研究这些变异在频率和对疾病风险的影响方面的相关性。在全基因组相关研究（GWAS）中，SNPs的频率变化已经被研究过。在GWAS基因分型的大量snp中，与对照组相比，在疾病病例中共同遗传snp（位点）的某些区域明显更频繁。到目前为止，共有45个CLL和23mm危险位点。除了发现这些血癌之间的遗传相关性外，我们还发现了10个已知风险位点的共同遗传易感性的进一步证据（图2）。

在GWAS中所做的发现对复制来说是健壮的，我们获得的数据是有价值的。从这些风险区域，我们可以量化遗传力，使我们能够反卷积环境与遗传对疾病的影响，我们可以建立多基因风险评分，使我们能够将可能需要更频繁或更早筛查疾病的高危个体分层。

虽然可以治疗，但目前还没有治愈MM和CLL的方法，对这些疾病的病因仍知之甚少。除了风险分层之外，GWAS发现的另一个研究领域是作为关联基础的功能生物学。这可能会让我们深入了解疾病背后的机制。常见的遗传变异，如SNPs，位于基因组的非编码区，被认为通过基因表达的改变影响疾病的发病机制。为了初步了解MM和CLL的生物学基础，我们整合了10个共有风险位点的染色体捕获、组蛋白标记和转录因子结合的调控数据。有趣的是，我们在这些位点上发现了与B细胞发育、基因组稳定性和其他癌症发生有关的基因。这支持了这一原则，即这些区域可以影响两种疾病的发展，特别是当MM和CLL起源于同一个细胞在不同成熟阶段。在未来，我们的目标是在生物学环境中研究GWAS的发现，提供体内外相互作用基因和调控机制的证据。

最终，我们的遗传密码支持我们观察到的更高的生物学，从细胞行为到发育和疾病。由于生殖系遗传学在概念上被设定并被理解为稳定的，它们为了解疾病的病因提供了坚实的基础。因此，种系遗传学的研究为识别疾病发病机制中的基因和途径以及确定潜在的治疗靶点提供了前景。