基因镶嵌：表观遗传学与之有关吗？

最近，我读到了关于基因镶嵌现象及其对人类疾病发展的影响。从单个合子中产生具有遗传差异的细胞是由新突变事件引起的，包括大的染色体改变（全染色体非整倍体，节段非整倍体）。此外，基于测序的方法的进展表明，在单核苷酸水平上进行更微妙的重排和替换后，镶嵌现象也会出现（Lupski 2013）。通过改变细胞的转录程序，这些基因变异可以诱发癌症的发展，但也存在于许多非癌症疾病中，尤其是皮肤病，其中镶嵌现象直接反映在患者的表型变异中（Biesecker and Spinner 2013）。然而，我们不应该忘记表观遗传修饰的存在，它将我们基因中的信息叠加在一起，从而调节这些信息是如何被读取的。这些修饰有许多不同的味道，很长一段时间以来，人们都知道它们可以分化生物体内的不同细胞类型。因此，我认为，要真正了解镶嵌画的表型和生理后果，就必须同时研究这两个方面。

有人想知道，一个“改变”的细胞（如果有的话）是如何处理染色体重排的？它是否可以利用表观遗传学的手段来控制基因的改变，或者减弱它的影响和引发疾病的计划外改变？我很高兴看到一项研究，作者展示了8-三体阳性的成纤维细胞如何表现出与同一患者的二体成纤维细胞不同的特征性表达和甲基化表型（Davidson 2013）。但是，不管报道有多大的变化，获得的染色体上基因缺陷区域的DNA低甲基化增加（可能是异染色质化过程的一部分，使女性联想到失活的X染色体）可能支持激活防御机制来抑制不利状态。因此，我想知道，使用靶向表观遗传修饰的药物（组蛋白去乙酰化酶和DNA甲基化抑制剂）或靶向特定基因、区域甚至潜在核苷酸（如TALENs）的现代基因操作工具是否有助于防止基因重排的负面影响。当然，药物的特异性和染色体重排的程度似乎仍然是限制因素。仅针对受影响的细胞构成了另一层复杂性。

但是，还有一个与马赛克主义相关的问题困扰着我。是否存在“表观遗传镶嵌现象”？有趣的是，搜索Google并没有让我走远……这种类型的马赛克主义将构成一个想象的场景，其中两个相同细胞类型的基因相同的细胞有不同的表达谱，仅仅是由于不同的表观遗传谱。我们知道表观遗传改变在癌症发展中同样重要，但它们能否成为同一类型细胞间表型变异的唯一驱动因素，从而导致马赛克现象或疾病/癌症？或者，更确切地说，基因改变是那些优先把事情搞砸的，然后是有助于维持和/或繁殖不利条件的表观遗传改变吗？

在显微镜下观察各种组织切片时，同一类型的细胞可以在血液供应和局部微环境（其他细胞类型）方面占据不同的位置。因此，认为它们可能在生理上“稍有不同”似乎是合理的，即“稍有不同”的表观遗传模式定义了“稍有不同”的表达谱。这是否也构成了马赛克主义——表现出更难观察和没有，或者，在最坏的情况下，对人类健康的影响不那么明显？更重要的是，我们是否需要重新定义居住在我们身体中的细胞类型的数量，考虑到即使在形态和生理上相同的细胞中也可能不同的表观遗传特征？这种新的“细胞系统学”将带来什么好处，理解到直到最近才被认为是同质的细胞群体，将突然成为一个高度多样化的细胞群体。我们是否有技术和方法上的手段来研究这个问题？