偏头痛治疗的突破

最近发表在《头痛与疼痛杂志》上的一个专题系列探讨了与偏头痛相关的小分子的最重要方面：垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）。主题系列涵盖了PACAP的所有内容，从它在中枢神经系统的发现到与原发性头痛相关的实验研究。为了了解更多，我们邀请了偏头痛研究者宋国告诉我们偏头痛治疗的最新突破。

偏头痛是最常见的神经系统疾病，全世界有10-15%的成年人患有偏头痛。由于偏头痛是最虚弱的疾病之一，每年的费用和公共卫生负担都是巨大的。

偏头痛的主要特征是严重头痛发作，伴有恶心、呕吐和声音或光线引起的不适等症状。它们可以是间歇性或慢性的，定义为每月头痛少于或超过15天。

尽管对偏头痛的潜在机制有了更深入的了解，但在信号传导途径和特定生物标记物的识别方面仍存在显著的空白。尽管如此，治疗方案方面的一个可能的突破似乎已经迫在眉睫。

偏头痛人体模型

在过去的9年里，我在丹麦哥本哈根的丹麦头痛中心（DHC）做过研究，这是一个研究偏头痛机制的世界领先机构，已有30多年的历史。这项工作的中心部分是使用实验性人类偏头痛模型，通过实验性地诱发人类偏头痛发作来剖析疾病机制。

这些研究已经证实，诸如降钙素基因相关肽（CGRP）和垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）等神经递质可以引发与脑血管扩张相关的偏头痛发作。在这一背景下，PACAP38已经成为一个关键的信号分子，与偏头痛和丛集性头痛有关。此外，脑成像研究的结果显示，偏头痛患者在输注PACAP38后出现神经和血管改变。

一种新的偏头痛特异性药物靶点

PACAP38是一种强大的血管扩张剂，是偏头痛发作的有力诱因。与血管活性肠肽（VIP）一起属于胰高血糖素/分泌素超家族。这两种肽都能同样激活VPAC1和VPAC2受体，但只有PACAP38激活了PAC1受体。

然而，非常有趣的是，VIP诱导血管舒张，但不会诱发人类偏头痛发作。因此，PACAP38的偏头痛激发活性很可能是由PAC1受体激活引起的。因此，对PAC1受体有选择性的拮抗剂可能是治疗偏头痛的有效药物。

用抗体治疗偏头痛的新时代

最近，以降钙素基因相关肽（CGRP）途径为靶点治疗偏头痛是迄今为止第一个基于机制且被证明有效的治疗方案。四种CGRP功能阻断单克隆抗体（mAbs）的II期和III期试验的临床数据显示，这四种抗体是由相同的免疫细胞制成的，它们在预防性治疗阵发性和慢性偏头痛方面具有良好的副作用。抗CGRP单抗有望在血脑屏障外的神经系统结构中发挥作用，但其确切作用部位尚不清楚，需要进一步研究。

鉴于此，观察抗PAC1受体单抗在偏头痛患者中的作用将是非常有趣的。

在我看来，抗PAC1受体单抗可能比抗CGRP单抗更有效，因为PAC1靶点似乎更具偏头痛特异性。因此，我急切地等待一项正在进行的概念验证随机临床试验的结果，该试验揭示了抗PAC1受体抗体预防偏头痛的治疗潜力。这是否会是偏头痛治疗的又一次突破和范式改变，只有时间能证明。

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