1 月内连登 4 顶刊，这个炙手可热的明星蛋白 GDF15 到底什么来路？
1 月 9 号，代谢领域顶级期刊 Cell Metabolism 背靠背发表了题为《Comprehensive Proteomics Analysis of Stressed Human Islets Identifies GDF15 as a Target for Type 1 Diabetes Intervention》1 和《GDF15 Induces Anorexia through Nausea and Emesis》2 两篇长文，分别报道了 GDF15 在一型糖尿病和厌食症中的关键作用。
图片来源：Cell Metabolism
这是 GDF15 继 2019 年 12 月先后登上 Nature Metabolism 和 Nature 之后，再次出现在顶级期刊上。
下面就随着小编来看看 GDF15 这个热门蛋白的来路以及相关的 4 篇论文吧。
GDF15 有啥来路？
生长分化因子-15（Growth/differentiation factor 15，GDF15）是转化生长因子-β 超家族（TGFβ super family）的一员。此前 GDF15 被发现在创伤过后的多种器官出现明显的上调，被认为是不少疾病的标记物。
而 2017 年前后，医学界就发现了它在肥胖治疗的潜力，礼来、诺和诺德和强生三家制药巨头同时在 Nature Medicine 报道了 GDF15 通过其受体 GFRAL 减肥 3 - 5。
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在发现其受体后，GDF15 的机制研究进展变缓。
接下来 GDF15 和二甲双胍联系在一起，又和糖尿病关系紧密，势必又会将 GDF15 相关研究大大提速。
Nature Metabolism：GDF15 在二甲双胍对二型糖尿病的治疗作用起关键作用
2019 年 12 月 9 号，来自加拿大麦克马斯特大学 Gregory R. Steinberg 课题组首先发力，在 Nature Metabolism 发表了题为《Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss》6 的研究。
图片来源：Nature Metabolism
该研究在对接受神药二甲双胍治疗的小鼠进行转录组学分析后，发现了 GDF15 的上调，这和在病人血清和小鼠高脂饮食模型中观测到的现象相同。
使用小鼠肝细胞进一步研究，发现二甲双胍可以通过激活转录因子 ATF4 和 DDIT3 来调节 GDF15 的表达。
图片来源：Nature Metabolism
在野生型中，二甲双胍可以导致食物摄入量、体重、空腹胰岛素以及葡萄糖失耐方面的降低；
而在敲除 GDF15 后二甲双胍的治疗功能丧失，直接证明 GDF15 在二甲双胍对二型糖尿病的治疗作用起关键作用。但研究人员并没有真正确认这些上调的 GDF15 在体内的来源。
Nature：GDF15 在二甲双胍的减肥作用中起关键性作用
无独有偶，12 月 25 号，剑桥大学的 Stephen O'Rahilly 教授领衔的团队再下一城，在 Nature 以加快评审文章（Accelerated Article Preview）的形式发表了题为《GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance》7 的论文，又一次证实了 GDF15 在二甲双胍的减肥作用中占据关键性的一环。
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这项研究迅速引发了巨大的关注，它不仅通过 GDF15 敲除鼠和 GDF15 受体 GFRAL 敲除鼠再次确认了 GDF15 通路在二甲双胍导致的代谢变化中的作用，还首次确认了它主要来源于肠道末端的上皮细胞和肾脏表皮细胞。
二甲双胍导致 GDF15 在肠道和肾脏中的上调
图片来源：Nature
Cell Metabolism：背靠背揭示 GDF15 在一型糖尿病和厌食症中的关键作用
1 月 9 号，在 Nature Metabolism 发文整整一个月后，Cell Metabolism 不甘示弱，也背靠背发表了两篇关于 GDF15 的论文，也就是我们一开始提到的这两篇。
在西北太平洋国家实验室的 Thomas O. Metz 课题组题为《Comprehensive Proteomics Analysis of Stressed Human Islets Identifies GDF15 as a Target for Type 1 Diabetes Intervention》的文章中，他们利用蛋白质组学分析从人类胰岛中发现了 GDF15 对一型糖尿病的影响。
研究发现了 GDF15 帮助胰岛 beta 细胞抵抗压力导致的 Beta 细胞凋亡因子 IL- 1β上调，并进一步用动物实验证明了 GDF15 对一型糖尿病的治疗作用。
图片来源：Cell Metabolism
而在第二篇由宾夕法尼亚大学的 Bart C. De Jonghe 教授领导的题为《GDF15 Induces Anorexia through Nausea and Emesis》研究中，研究人员另辟蹊径，发现了另外一种 GDF15 导致体重降低的机制。
之前 Nature Metabolism 的研究报道了 GDF15 与食物摄入有关，Cell Metabolism 的这项研究则再次证实了 GDF15 可以诱发恶心与呕吐导致的厌食症来降低体重。
研究人员发现化疗药物顺铂可以提高肝源 GDF15 的表达，这些 GDF15 可以作用在表达其受体 GFRAL 神经元，并诱发厌食症。
这也部分解释了化疗药物导致的消瘦、厌食等问题。
图片来源：Cell Metabolism
尽管不同研究使用的模型不尽相同，也得到不同的对其作用的解释，但目前来说他们并不冲突。由于和二甲双胍的紧密关系，GDF15 很有可能通过多种机制影响人体的代谢。
而毫无疑问，更多 GDF15 在代谢方面的重要作用也会被相继发现，它也会继续作为炙手可热的明星蛋白出现在我们的视线中。
让我们拭目以待吧。
参考文献
1. Nakayasu ES, Syed F, Tersey SA, Gritsenko MA, Mitchell HD, Chan CY, Dirice E, Turatsinze J-V, Cui Y, Kulkarni RN, Eizirik DL, Qian W-J, Webb-Robertson B-JM, Evans-Molina C, Mirmira RG and Metz TO. Comprehensive Proteomics Analysis of Stressed Human Islets Identifies GDF15 as a Target for Type 1 Diabetes Intervention. Cell Metabolism.
2. Borner T, Shaulson ED, Ghidewon MY, Barnett AB, Horn CC, Doyle RP, Grill HJ, Hayes MR and De Jonghe BC. GDF15 Induces Anorexia through Nausea and Emesis. Cell Metabolism.
3. Emmerson PJ, Wang F, Du Y, Liu Q, Pickard RT, Gonciarz MD, Coskun T, Hamang MJ, Sindelar DK, Ballman KK, Foltz LA, Muppidi A, Alsina-Fernandez J, Barnard GC, Tang JX, Liu X, Mao X, Siegel R, Sloan JH, Mitchell PJ, Zhang BB, Gimeno RE, Shan B and Wu X. The metabolic effects of GDF15 are mediated by the orphan receptor GFRAL. Nature medicine. 2017;23:1215 - 1219.
4. Mullican SE, Lin-Schmidt X, Chin C-N, Chavez JA, Furman JL, Armstrong AA, Beck SC, South VJ, Dinh TQ, Cash-Mason TD, Cavanaugh CR, Nelson S, Huang C, Hunter MJ and Rangwala SM. GFRAL is the receptor for GDF15 and the ligand promotes weight loss in mice and nonhuman primates. Nature medicine. 2017;23:1150 - 1157.
5. Yang L, Chang C-C, Sun Z, Madsen D, Zhu H, Padkjær SB, Wu X, Huang T, Hultman K, Paulsen SJ, Wang J, Bugge A, Frantzen JB, Nørgaard P, Jeppesen JF, Yang Z, Secher A, Chen H, Li X, John LM, Shan B, He Z, Gao X, Su J, Hansen KT, Yang W and Jørgensen SB. GFRAL is the receptor for GDF15 and is required for the anti-obesity effects of the ligand. Nature medicine. 2017;23:1158 - 1166.
6. Day EA, Ford RJ, Smith BK, Mohammadi-Shemirani P, Morrow MR, Gutgesell RM, Lu R, Raphenya AR, Kabiri M, McArthur AG, McInnes N, Hess S, Paré G, Gerstein HC and Steinberg GR. Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss. Nature Metabolism. 2019;1:1202 - 1208.
7. Coll AP, Chen M, Taskar P, Rimmington D, Patel S, Tadross J, Cimino I, Yang M, Welsh P, Virtue S, Goldspink DA, Miedzybrodzka EL, Konopka AR, Esponda RR, Huang JTJ, Tung YCL, Rodriguez-Cuenca S, Tomaz RA, Harding HP, Melvin A, Yeo GSH, Preiss D, Vidal-Puig A, Vallier L, Nair KS, Wareham NJ, Ron D, Gribble FM, Reimann F, Sattar N, Savage DB, Allan BB and O』Rahilly S. GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. Nature. 2019.
