中科院高福院士课题组 2019 年发表了哪些重要的研究成果？

高福，中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学重点实验室主任、中国科学院院士、美国科学院外籍院士、中国疾病预防控制中心主任、国家自然科学基金委员会副主任。

主要研究领域：囊膜病毒与结构免疫学，重点关注以流感为代表的新发、再发传染病，研究病毒宿主互作模式、跨种传播机制以及病毒特异性的T细胞免疫与分子识别等。

近年来在 Cell, Nature, Science, The Lancet, PNAS 等顶级期刊发表多篇论文。

2019 年高福院士总共发表论文 59 篇，限于篇幅下面选取其中 12 篇高价值论文，来介绍一下高福院士与他的病毒斗士们的丰厚成果。

图片来源：Cell

这些结构表明，与附着受体 CD55 不同，FcRn 与病毒粒子的结合在酸性条件下诱导「口袋因子」（pocket factor）有效释放，并引发病毒粒子构象的改变，为理解肠道病毒的进入机制提供了结构基础。

https://doi.org/ 10.1016 /j.cell.2019.04.035

Cell：Molecular Basis of Arthritogenic Alphavirus Receptor MXRA8 Binding to Chikungunya Virus Envelope Protein（甲病毒受体 MXRA8 与基孔肯雅病毒包膜蛋白结合的分子基础）

虫源性甲病毒，如基孔肯雅病毒 (CHIKV)，可在全世界范围内引起严重和使人衰弱的风湿病，造成严重的经济损失。之前的研究发现 MXRA8 是病毒进入细胞的受体。

在这里，研究人员揭示了小鼠 MXRA8、人 MXRA8 与 CHIKV E 蛋白复合物的晶体结构，以及人 MXRA8 和 CHIKV 病毒样颗粒的冷冻电镜结构。

图片来源：Cell

MXRA8 具有两个独特拓扑结构的类 Ig 域。结合体之间的原子细节表明，MXRA8 的两个域和铰链区都参与了两个前体 CHIKV E1 -E2 残基的相互作用。

值得注意的是，MXRA8 的茎区对 CHIKV 病毒的进入至关重要。这一发现为开发针对这些虫源性甲病毒的治疗对策提供了重要信息。

原文链接：

PNAS：Structural insight into multistage inhibition of CRISPR-Cas12a by AcrVA4（AcrVA4 对 CRISPR-Cas12a 多级抑制的结构研究）

图片来源：PNAS

这项研究强调了 AcrVA4 的多功能性，并为开发调控基因组编辑工具提供了线索。

PNAS：Binding mode of the side-by-side two-IgV molecule CD226 /DNAM- 1 to its ligand CD155 /Necl- 5（并排的两个 IgV 分子 CD226 / DNAM- 1 与配体 CD155 / Necl- 5 的结合模式）

CD226 /DNAM- 1 是一种在 NK 细胞中表达的刺激分子，它通过与 NK 细胞的配体 CD155 结合来调节 NK 细胞的功能。研究人员通过测定载脂蛋白 CD226 和 CD226 -CD155 复合物的结构，探讨激活受体 CD226 和 CD155 相互作用的分子基础。CD226 显示了其两个免疫球蛋白 V-set (IgV) 域独特的并排模式，该模式与已知的 Ig-like 分子都基本不同。CD226 和 CD155 的结合谱表明，这两个 IgV 域都参与了配体结合。

图片来源：PNAS

图片来源：Cell Host & Microbe

裂谷热病毒 (RVFV) 是一种由蚊子传播的病原体，在牲畜和人类中造成大量发病率和死亡率。迄今为止，还没有获得许可的人类疫苗或疗法。

研究人员报告了针对 RVFV 包膜蛋白 Gn 和 Gc 的康复患者单克隆抗体的分离。与 Gc 特异性单克隆抗体相比，Gn 特异性单克隆抗体在体外表现出更高的中和活性，对小鼠 RVFV 感染的保护效果也更好。Gn 单克隆抗体干扰可溶性 Gn 与细胞的结合，通过阻断病毒粒子与宿主细胞的结合来预防感染。

图片来源：Nature Microbiology

https://doi.org/ 10.1038 /s41564 - 019 - 0411 -z

Nature Microbiology：Structure-function analysis of neutralizing antibodies to H7N9 influenza from naturally infected humans（人自然感染 H7N9 流感中和抗体的结构功能分析）

人类自然感染 H7N9 病毒后产生的 H7 反应性抗体库的特异性和中和广度目前尚不清楚。

2013 年和 2014 年，研究人员从 4 例感染的供体外周血 B 细胞中分离并鉴定了 73 个 H7 反应性单克隆抗体。在这些抗体中，45 个是 H7 特异性的，其中 17 个中和了病毒。另外一组 28 个抗体，在结合试验中 H7 和 H3 血凝素发生交叉反应，并积累了大量的体细胞突变，但在体外主要是非中和的。

图片来源：Nature Microbiology

https://www.nature.com/articles/s41564 - 018 - 0303 - 7

Nature Microbiology：Structural insight into RNA synthesis by influenza D polymerase（流感 D 聚合酶合成 RNA 的结构研究）

流感病毒聚合酶使用加帽的 RNA 引物启动转录，并通过结合保守的病毒基因组 RNA (vRNA) 或互补 RNA (cRNA) 启动子，结合末端和内部的启动子，进行两步复制过程。

研究人员使用冷冻电镜解析了载脂蛋白和启动子结合的 D 型流感病毒聚合酶结构，发现该聚合酶具有进化保守的稳定核心结构和固有的柔性外周结构域。功能研究证实在 vRNA 启动子的两个构象 (模式 A、B) 中，B 型构象对中间 cRNA 合成 vRNA 的关键作用，但与 cRNA 产生无关，主要受 A 型构象调控。

图片来源：Nature Microbiology

https://doi.org/ 10.1038 /s41564 - 019 - 0487 - 5

iscience：The FG Loop of PD- 1 Serves as a "Hotspot" for Therapeutic Monoclonal Antibodies in Tumor Immune Checkpoint Therapy（PD- 1 的 FG 环是肿瘤免疫检查点治疗中单克隆抗体的「热点」）

研究人员鉴定了两种 PD- 1 靶向的单克隆抗体——GY- 5、GY- 14。这两种单克隆抗体主要结合 PD- 1 的 FG 环，与 PD-L1 存在多种相互作用。FG 环与不同的单克隆抗体结合后，其构象发生了很大的变化。PD- 1 的糖基化修饰可以在 4 个潜在的 N 端糖基化位点中的 3 个位点上观察到。然而，GY- 5 和 GY- 14 与 PD- 1 的结合不受糖基化的影响。

图片来源：iscience

https://doi.org/ 10.1016 /j.isci.2019.03.017

Plos Biology：Peptide presentation by bat MHC class I provides new insight into the antiviral immunity of bats（蝙蝠 MHC I 类多肽表达为蝙蝠抗病毒免疫提供了新的视角）

蝙蝠带有许多人畜共患病毒，包括人类和其他哺乳动物的高致病性病毒。

为了进一步了解蝙蝠的抗病毒免疫性，研究人员筛选并鉴定了一系列蝙蝠主要组织相容性复合体（MHC）I Ptal-N * 01：01 -结合肽，它们衍生自四种不同的蝙蝠传播病毒，即亨德拉病毒（HeV）、埃博拉病毒（EBOV）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）和 H17N10 流感样病毒。Ptal-N * 01：01 的结构显示出不寻常的肽呈递特征，在经典的主要锚固位置，Ptal-N * 01：01 的 B 和 F 也显示出非常规的构象，这导致异常的肽基序和不同的肽呈递。

图片来源：Plos Biology

https://doi.org/ 10.1371 /journal.pbio.3000436

Mbio：Crystal Structure of African Swine Fever Virus dUTPase Reveals a Potential Drug Target（非洲猪瘟病毒 dUTPase 的晶体结构揭示了潜在的药物靶标）

E165R 是非洲猪瘟病毒 (ASFV) 基因组编码的高度特异性 dUTP 核苷酸水解酶 (dUTPase)，是在猪巨噬细胞中高效复制 ASFV 所必需的。

研究人员解析了 E165R 处于脱脂状态且与其产物 dUMP 复杂的高分辨率晶体结构。明确了酶活性位点的结构，以及活性位点与转储配体之间的相互作用。将 ASFV E165R 结构与其他物种的 dUTPase 结构进行比较，发现 E165R 的活性位点与结核分枝杆菌和恶性疟原虫的 dUTPases 活性位点高度相似，针对这种活性点开发小分子化学物质，可能是潜在的 ASFV 候选药物。

图片来源：Mbio

https://doi.org/10.1128 /mBio.02483 - 19

Cell Reports：Double Lock of a Human Neutralizing and Protective Monoclonal Antibody Targeting the Yellow Fever Virus Envelope（靶向黄热病病毒包膜的人中和保护性单克隆抗体的机制）

黄热病病毒（YFV）是一种致命的人类病原体。YFV 在非洲和巴西重新出现，导致数百人死亡，并且一些病例已输入中国，迫切需要预防和治疗对策。此前，研究人员通过噬菌体展示技术筛选出了几种抗 YFV 单克隆抗体。

本研究发现其中一个 5A 具有高中和效力和良好的保护作用。YFV 包膜蛋白融合前后的晶体学分析表明，其构象与黄病毒其他 E 蛋白构象相似。在两种状态下与 E 蛋白复合的 5A 结构得到解析，从而揭示了一个不变的识别位点。结构分析和功能数据表明 5A 通过阻止病毒附着和融合来干扰病毒进入，具有很高的中和潜能。

图片来源：Cell Reports