中国药大王广基/郝海平课题组揭示奥贝胆酸临床活性不佳的原因，提出非酒精性脂肪肝炎治疗新策略
非酒精性脂肪性肝是一类严重危害人类健康的慢性肝病，目前的全球发病率约为 25%。其疾病谱包括单纯性脂肪蓄积（NAFL）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。目前临床上缺乏真正有效的针对这类疾病的药物。
奥贝胆酸（Obeticholic Acid，OCA）是法尼醇 X 受体（FXR）的强效激动剂，有望成为首个获批的 NASH 药物。
2019 年 2 月 OCA 完成了抗 NASH 的 III 期临床试验。尽管在 Ⅲ 期临床试验中成功达到了临床终点，但是却呈现出不太优良的药效，23% 的患者肝纤维化水平改善超过 1 级，而改善的对照组患者仅有 12%。
近日，中国药科大学王广基院士和郝海平教授课题组在 Nature Communications 杂志在线发表了题为《SUMOylation inhibitors synergize with FXR agonists in combating liver fibrosis》的研究论文，该研究分析了奥贝胆酸在临床上药理活性不佳的原因，同时提出了靶向 FXR 的抗 NASH 新策略。
图片来源：Nature Communications
研究内容
研究团队发现在不同因素诱导的纤维化模型中，治疗型给药方案的药效普遍较差，而预先给药方案的纤维化治疗效果优异。
在肝纤维化发展的过程中，肝星状细胞（HSC）扮演着极其关键的作用，其由静息态转变为活化态的过程是纤维化发生的主要生物事件。
在预先给药的治疗方案中，OCA 等 FXR 激动剂可以显著抑制静息态 HSC 的活化，而在治疗型给药方案里，OCA 这类激动剂对活化态的 HSC 没有明显影响。
这部分结果生动揭示了不同纤维化发展环节里同样的药物药效差异也会很大，揭示了诸多 FXR 激动剂临床前动物模型中药理效应优异，而临床试验中药理活性较差的原因。
针对这个结果，研究团队紧接着寻求静息态和活化态 HSC 细胞中 FXR 激动剂药效活性差异的原因。
在考察 FXR 的翻译后修饰进程之后发现，HSC 细胞活化过程中 FXR 蛋白的 SUMO 化水平逐步升高，而 SUMO 化是一类被报道可以显著干扰转录活性的翻译后修饰手段。
基于此，作者寻求使用 SUMO 抑制剂来恢复 FXR 的转录活性及 FXR 配体的功能。
该假说在体外分离的原代 HSC 细胞以及多种纤维化动物模型中得到验证，即 SUMO 抑制剂可以恢复 FXR 激动剂对 FXR 的转录激活作用，并对活化 HSC 细胞和纤维化肝脏具有良好的药理活性。
使用 SUMO 抑制剂之后，FXR 激动剂在纤维化肝脏和活化 HSC 细胞中的药效显著提升，抗纤维化的药理活性提升显著。
图片来源：Nature Communications
该研究进一步探讨了 FXR 激动剂抑制 HSC 活化和抗肝纤维化的作用机制。
静息态 HSC 细胞储存大量脂滴，脂滴的脱落和丢失是 HSC 细胞活化的重要因素。FXR 激动剂可以阻断脂滴的脱落，进而抑制 HSC 的活化。
深入的研究鉴定得到 FXR 新的靶基因 Perilipin- 1，该蛋白是脂滴的外层包被蛋白。
HSC 活化过程中伴有 Perilipin- 1 蛋白的快速降解，进而导致脂滴的丢失；而 FXR 激动剂诱导 Perilipin- 1 表达上调，进而维持脂滴结构完整，阻止 HSC 活化。
此外，SUMO 化 FXR 不能调控 Perilipin- 1；活化的 HSC 细胞中，SUMO 抑制剂可恢复 FXR 激动剂对 Perilipin- 1 的调控作用。
图片来源：Nature Communications
作者接下来开始探究这种联用方案的抗纤维化药理机制。
在纤维化的发生发展中，脂滴的结构决定了 HSC 细胞的活化进程，其中，包被细胞的脂滴的丢失是静息态到活化态的主要生物进程，失去了脂滴的 HSC 细胞会转变为具备较高纤维化表型的活化态 HSC 细胞。
其中，Perillipin1 蛋白是主要影响 HSC 细胞脂滴外层结构的蛋白，其表达水平直接影响了脂滴的结构。
针对此，作者在实验中发现 FXR 可以调控 HSC 细胞中 Perilipin1 的表达，进而维持脂滴结构完整，阻止 HSC 活化。
在纤维化发展过程中，因为 SUMO 化的存在，SUMO-FXR 失去了一定的转录活性，进而失去调控 Perilipin- 1 的能力，使用 SUMO 抑制剂则可以逆转一定程度上 FXR 对 Perilipin- 1 的调控失调。
图片来源：Nature Communications
小结
王广基院士和郝海平教授课题组的该项研究，初步揭示了 FXR 激动剂在临床患者中药效不佳的原因，并且提出了全新的用药策略和方案，即 SUMO 抑制剂和 FXR 激动剂联用的方案，该方案的药理活性显著提高，为 NASH 的治疗提供新方案；同时也为靶向 FXR 的抗 NASH 药物研发提供新的思路。
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