肝细胞对疟疾易感性的变化

肝细胞上的肾上腺素受体EphA2已被证明影响疟疾子孢子入侵的易感性。

疟原虫经历一个复杂的生命周期，每一代在两个有机体中有六个独特的发育阶段。它们在蚊子（媒介）中有性繁殖，在脊椎动物宿主中无性繁殖。在脊椎动物中，当被感染的蚊子在进食时将子孢子注入血液时，寄生虫进入宿主体内（图1）。子孢子从毛细血管进入宿主肝脏，在那里子孢子必须找到并进入肝细胞（肝细胞）。这是它们在脊椎动物宿主体内的基地，是向前传播的必要步骤。寄生虫然后成熟成分裂体，最终释放裂殖子进入血液。这就开始了红血球中的无性繁殖，伴随着寄生虫的繁殖，并分化为有性阶段，最终感染蚊子，重新开始循环。

独特的发育阶段为宿主的免疫系统识别提供了一个不断变化的面具。其中许多已经成为开发的目标（在图1中用数字注释）。每一阶段都是最终导致传播并允许下一代寄生虫的必要先决条件。在感染的任何阶段，宿主的易感性的变化可以帮助或阻碍寄生虫的发育。例如，缺乏趋化因子达菲抗原受体（DARC）的人对间日疟原虫裂殖子入侵红细胞的敏感性较低。这一抗疟的典型例子解释了为什么在西非没有间日疟原虫，那里的许多人都是达菲阴性。然而，直到最近，我们还不知道疟原虫感染初期的易感性有任何变化。

Kaushansky和他的同事首先注意到两种实验室小鼠之间寄生虫肝期的数量变化。他们进行了第二项研究，以揭示这种变异背后的机制。他们通过多个研究系统发现，高水平的肾上腺素受体EphA2与疟疾易感性增加有关。首先，他们取EphA2表达不同的小鼠细胞系，将其暴露于啮齿动物疟原虫约氏疟原虫的子孢子中，测量1.5小时后有多少子孢子成功侵入肝细胞，有多少细胞被感染。这种现象在活小鼠和恶性疟原虫（一种感染人类的物种）的人类细胞系中重复出现。

在所有的实验中，研究人员测量了细胞表面EphA2的表达，比较了EphA2表达的绝对值，并将细胞分为高表达和低表达。不管EphA2表达的分类方法如何，在所有系统中，EphA2的高表达转化为宿主易感性的增加（图2A）。这意味着在表达高水平EphA2的细胞中，感染每个肝细胞的子孢子数和感染的总细胞数都较高。随后在晚些时候（寄生虫暴露后48小时）检测宿主细胞感染的实验表明，表达高水平EphA2的细胞的易感性持续增加，在晚些时候甚至更高。这意味着EphA2的表达在感染易感性中的作用可能比早期更大。

值得注意的是，差异表达与易感性有关，但并不意味着子孢子数量和感染率增加的机制。EphA2是跨膜的，这意味着在肝细胞内和细胞表面有蛋白质的功能部分。利用小鼠细胞系，研究人员使用抗体抑制两个结构域，一组实验阻断细胞外EphA2，一组实验阻断细胞内结构域激酶。当EphA2在细胞外被阻断时，细胞的敏感性降低，呈剂量依赖性（图2b），而阻断内部结构域则没有明显变化。这表明，子孢子利用EphA2的胞外部分促进进入宿主细胞。值得注意的是，差异表达与易感性有关，但并不意味着子孢子数量和感染率增加的机制。EphA2是跨膜的，这意味着在肝细胞内和细胞表面有蛋白质的功能部分。利用小鼠细胞系，研究人员使用抗体抑制两个结构域，一组实验阻断细胞外EphA2，一组实验阻断细胞内结构域激酶。当EphA2在细胞外被阻断时，细胞的敏感性降低，呈剂量依赖性（图2b），而阻断内部结构域则没有明显变化。这表明，子孢子利用EphA2的胞外部分促进进入宿主细胞。

最令人惊讶的发现之一是在广泛的分类群中保存了这种入侵促进作用。约氏疟原虫和恶性疟原虫的分化程度很深，这意味着对它们最近共同祖先的估计从12 MYA（百万年前）到64 MYA不等。宿主啮齿动物和人类也有远亲关系。寄生虫依赖于一个保守的受体跨越一个巨大的分类群。这里提供的结果表明，这种易感性的变化在广泛的宿主范围内被发现，并被多种疟原虫利用。

肝脏阶段是疟疾复杂生命周期的一部分，虽然这一阶段不会引起临床症状，但这一阶段感染的减少意味着向前传播的局限性。在这项研究之前，对侵入肝细胞的分子基础知之甚少。本研究确定了肝细胞浸润的重要组成部分，为今后早期预防疟疾感染的研究奠定了基础。

最令人惊讶的发现之一是在广泛的分类群中保存了这种入侵促进作用。约氏疟原虫和恶性疟原虫的分化程度很深，这意味着对它们最近共同祖先的估计从12 MYA（百万年前）到64 MYA不等。宿主啮齿动物和人类也有远亲关系。寄生虫依赖于一个保守的受体跨越一个巨大的分类群。这里提供的结果表明，这种易感性的变化在广泛的宿主范围内被发现，并被多种疟原虫利用。

肝脏阶段是疟疾复杂生命周期的一部分，虽然这一阶段不会引起临床症状，但这一阶段感染的减少意味着向前传播的局限性。在这项研究之前，对侵入肝细胞的分子基础知之甚少。本研究确定了肝细胞浸润的重要组成部分，为今后早期预防疟疾感染的研究奠定了基础。