tau免疫疗法治疗阿尔茨海默病的新见解

新的研究发表在《分子神经退行性变》杂志上，报道了对τ病有效免疫疗法的发展，并取得了一些令人惊讶的结果。在这里，艾琳·康登和艾纳·西格德森讨论了他们的研究。

阿尔茨海默病（AD）是影响美国老年人痴呆的主要原因，目前确诊的美国人多达500万。病人和护理人员的费用以十亿美元计，并将在未来几十年内增加。随着人口的老龄化，开发有效的治疗方法将变得更加重要。

研究人员试图治疗这种疾病的方法之一，就是瞄准病人大脑中形成的病变。在AD中，主要有两种类型的病变，一种是由淀粉样β肽组成的细胞外斑块，另一种是由高磷酸化tau蛋白组成的细胞内神经纤维缠结。

大部分的研究集中在淀粉样斑块上；然而，研究表明，一旦出现症状，去除这些斑块可能不会阻止疾病的进展。在这一阶段，靶向tau可能更好，因为其病理学与痴呆的严重程度相关，而不是斑块沉积。最终，当这种疾病在早期阶段就可以被诊断出来时，这两种标志性的病理学应该一起作为目标，试图预防记忆障碍。

主动和被动免疫治疗

靶向tau病变的一种有前途的方法是免疫治疗，即用抗体结合病理性tau蛋白并促进其清除。免疫治疗有主动和被动两种，各有利弊。

在主动免疫治疗中，给机体提供目标蛋白和佐剂以鼓励免疫反应。使用这种类型，身体会产生自己的抗体，而且效果会持续很长时间。

然而，因为在AD的情况下，这意味着引发对大脑中自然产生的蛋白质的免疫反应，因此比被动治疗有更大的副作用风险。

在被动免疫治疗中，病人被给予实验室产生的抗体。只有当抗体留在病人体内时，这种效应才会持续，这意味着它们不会是永久性的。

然而，使用这种方法会降低副作用的风险，然后每月给病人注射一次的抗体对感兴趣的蛋白质具有高度特异性。

曾经有人认为，用治疗性抗体对抗像tau这样的细胞内蛋白质是不可能的，但两个关键的发现表明，这些假设是错误的。首先，几组研究表明，神经元，主要受tau病理影响的脑细胞，可以从细胞外液中提取抗体。

其次，tau蛋白已经被证明是从细胞中释放出来的，并被邻近的细胞吸收，这可能导致病理学在整个大脑中传播。这些发现表明，有两种方法可以利用抗体来对抗tau的病理学：1）用于细胞内清除，2）通过与细胞外tau结合来阻止扩散。

抗体效力研究

在我们最近的研究中，我们检测了两种不同的tau抗体在转基因小鼠和细胞培养模型中的效果，识别出tau蛋白的相似位点。在动物身上，其中一种抗体可以降低可溶的病理tau，改善记忆。然后，我们评估这些抗体是否可以防止tau毒性及其在培养神经元中的传播，使用从阿尔茨海默氏症患者纯化的tau。

我们的结果表明，作用机制取决于抗体加入时病理tau的位置。当我们同时加入两个培养的细胞，并且大部分tau是胞外的，抗体结合到细胞外的tau并阻止它被吸收并对细胞产生毒性作用。而Tau后24小时加入抗体后，抗体进入神经元，中和细胞内Tau蛋白，防止其毒性。

这些结果表明，细胞外和细胞内的机制对发展有效的免疫疗法都有作用。虽然我们的研究小组和其他人观察到抗体被吸收到神经元中，这与有益的效果有关，但其他实验室已经看到抗体在细胞外单独发挥作用的良好结果。由于大多数病理性tau蛋白存在于神经元内，最好的治疗性抗体可能是那些能在细胞内外起作用的抗体。

令人惊讶的结果

我们的发现还有趣的是，有效抗体与大多数tau蛋白的结合不如无效抗体紧密。进一步的研究表明，它的功效可以通过与从人脑中分离出来的一种可溶性tau蛋白的强结合来解释。

这些结果表明，与各种形式的靶蛋白的强结合并不能预测疗效，在临床试验中应考虑到这一点。