免疫疗法治疗阿尔茨海默病的新见解

阿尔茨海默病（AD）是美国老年痴呆症的主要病因，目前有多达500万美国人被诊断出痴呆症。病人和护理人员的费用以数十亿美元计，并将在未来几十年内增加。随着人口老龄化，开发有效的AD治疗方法将变得更加重要。

研究人员试图治疗这种疾病的方法之一，是针对病人大脑中形成的病变。AD主要有两种类型的病变，由淀粉样β肽组成的细胞外斑块和由高度磷酸化的tau蛋白组成的细胞内神经纤维缠结。

大部分的焦点都集中在淀粉样斑块上；然而，研究表明，一旦出现症状，清除这些斑块并不能阻止疾病的发展。在这个阶段，tau可能是更好的靶点，因为它的病理学与痴呆症的严重程度的相关性比斑块沉积更好。最终，当疾病可以在早期阶段被诊断出来时，这两种标志性的病理学应该一起针对，以防止记忆障碍。

主动和被动免疫治疗

免疫治疗是治疗tau病变的一种很有效果的方法，它利用抗体与病理性tau蛋白结合并促进其清除。免疫治疗有主动和被动两种类型，各有优缺点。

在免疫治疗的同时，给目标机体以免疫应答和免疫应答。使用这种类型的抗体，身体会产生自己的抗体，并且效果持久。

然而，因为在AD的情况下，这意味着对大脑中自然存在的一种蛋白质产生免疫反应，与被动方法相比，有更大的副作用风险。

在被动免疫治疗中，病人被给予实验室产生的抗体。只要抗体留在病人体内，这种影响才会持续，这意味着它们不会是永久性的。

然而，使用这种方法可以降低副作用的风险，并且每个月给患者注射一次的抗体对感兴趣的蛋白质具有高度特异性。

曾经有人认为用治疗性抗体来对抗细胞内蛋白如tau是不可能的，但是两个关键的发现表明这些假设是错误的。首先，几组研究表明神经元，主要受tau病理学影响的脑细胞，可以吸收细胞外液中的抗体。

第二，tau蛋白已经被证明是从细胞中释放出来并被邻近的细胞吸收，这可能会导致病变扩散到整个大脑。这些发现表明抗体可用于对抗tau病理学的两种方法：1）用于细胞内清除；2）通过与细胞外的tau结合来阻断传播。

研究抗体效力

在我们最近的研究中，我们测试了两种不同的tau抗体在转基因小鼠和细胞培养模型中识别tau蛋白相似位点的有效性。在动物体内，这些抗体中的一种减少了可溶的病理性tau并改善了记忆。然后，我们评估了这些抗体是否能够阻止tau毒性以及tau在培养的神经元中的传播，tau是从阿尔茨海默病患者身上纯化出来的。

结果表明，其作用机制取决于加入抗体时病理性tau的位置。当我们同时将二者加入培养的细胞中，并且tau大部分是细胞外的，抗体结合到细胞外的tau上，阻止tau被吸收并对细胞产生毒性作用。然而，当抗体在tau后24小时加入时，抗体进入神经元并在细胞内中和tau蛋白，防止其毒性。

这些结果表明，细胞外和细胞内的机制都有助于开发有效的免疫疗法。虽然我们的小组和其他人已经观察到抗体摄取到神经元中，这与有益的效果有关，但其他实验室也发现抗体可能只在细胞外发挥作用。由于大多数病理性tau蛋白存在于神经元内，最好的治疗抗体可能是那些能在细胞内外发挥作用的抗体。

令人惊讶的结果

我们的发现还有一个有趣的发现，与无效抗体相比，有效抗体与大多数形式的tau蛋白结合得不紧密。进一步的研究表明，它的功效可以解释为它与从人脑中分离出来的tau蛋白的一种可溶性形式的强结合。

这些结果表明，与各种形式的靶蛋白的强结合并不能预测疗效，这一点在临床试验中的开发中应加以考虑。