我们能通过研究DNA中的“伤疤”来预防癌症吗

如果你最近读了新闻，你可能会无意中发现一场正在进行的辩论:癌症是由“坏运气”引起的，还是由我们在生活中做出的选择引起的。

当然，事实是两者都有。但“什么导致癌症?”这个简单问题的答案是什么?这取决于你问谁。

流行病学的一个分支的研究人员，研究整个人群的疾病趋势，他们会指出像吸烟或肥胖这样的事情——因为他们的研究表明，一些癌症在吸烟或肥胖的人群中更常见。

我们现在知道，多达十分之四的癌症与流行病学家统称为“接触”的东西有关——要么是众所周知的东西，如烟草烟雾中的化学致癌物，要么是更复杂的过程，如“不良饮食”，人们对它的了解要少得多。

但是如果你问实验室里研究细胞内部奥秘的生物学家，他们可能会说DNA、基因和突变。从这个角度来看，癌症是由于我们细胞中的遗传程序被破坏而引起的。

显然两个答案都是正确的。由于几十年的研究，我们对细胞内部的机制如何灾难性地出错有了一定的了解，而我们周围的东西——所谓的致癌物质——会使这种情况更有可能发生。

但在这个拼图游戏中有一些关键的缺失部分。

一方面，我们根本不知道这些东西是如何导致癌症的——尤其是像肥胖或过量饮酒这样的“生活方式”因素(尽管我们确实对其中一些有合理的理论)。

另一方面，对成千上万病人肿瘤DNA的大型研究已经开始发现许多模式——癌症发展时在我们基因组上留下的伤疤。除了少数明显的例外，大多数都是来历不明的。

因此，我们面临的第三个重大挑战是，努力在揭示细胞过程与环境影响它们的方式之间的重要新联系方面取得重大进展——这既是为了更好地理解癌症是如何产生的，也是至关重要的，是为了从一开始就预防癌症。

“反向流行病学”

哈佛医学院的教授埃德·哈洛-大挑战顾问团的成员告诉我们:“流行病学通常首先寻找模式在肿瘤的分布——发生在人口,然后使用这些模式做侦探工作找出可能原因。”

他说，这种传统的方法已经产生了一些“惊人”的发现，确定了许多癌症的重要原因，如吸烟或紫外线辐射。

“但在过去的几十年里，尤其是最近几年，我们看到了另一种方法的出现，它首先关注肿瘤本身的特征，然后利用这些特征作为线索来寻找可能的病因。”

“因此，你可能通过这种方法发现新的致癌物的想法引起了大挑战小组的注意。我们想，‘哦，是的，我们必须这样做’。”

哈洛认为，这种方法有可能改变人们对癌症发展的理解。

为了证明它的威力，他回忆了马兜铃酸的故事。马兜铃酸是一种强大的致癌化学物质，存在于某些植物中——包括某些中药中。

2012年，研究人员在研究一种罕见的膀胱癌时发现，服用这些药物的患者体内的肿瘤出现了一种可疑的突变模式，这实际上是患者体内的化学物质在细胞内造成损害的指纹。

但研究人员随后在一些患者的肝癌DNA中也发现了完全相同的指纹——这种疾病以前与马兜铃酸接触没有关系，这让人们再次迫切需要采取措施，禁止使用含有马兜铃酸的药物。

因此，确定这些模式可以导致明确的方法来预防癌症。我们能找到更多吗?

进行中的工作

其中一个取得重大进展的实验室是位于英国剑桥的惠康基金会桑格研究所。当世界各地的研究人员开始公布大量的癌症DNA数据时，塞丽娜·尼克·扎纳尔博士领导的桑格研究小组一直在梳理这些数据，寻找潜在的模式。

他们从2012年开始研究乳腺癌，“一种已知与环境没有明显联系的癌症类型，”她说。“我们想看看我们是否能够理解从大量样本中获得的海量突变信息。”

“我们很高兴在这种单一的癌症类型中发现了5个特征。”

这导致了对更多类型癌症的进一步研究。“我们现在已经在大约40种不同的癌症类型中发现了30个签名。有些与环境暴露有关，如紫外线辐射或马兜铃酸。另一些则与细胞内部的问题有关，如DNA修复途径的缺陷，或某些酶的作用。”

但她说，其中绝大多数是来自完全未知的地方。

来自苏塞克斯大学基因组损伤与稳定中心的劳伦斯·珀尔教授，同时也是英国癌症研究中心了解细胞如何修复受损DNA的主要专家之一，一直密切关注桑格团队的进展。

他说:“当你看到瑟琳娜的团队发现的一些模式时，你会想，哦，这显然是我们一段时间以来所知道的某个过程中的错误造成的。”

但对其他人来说，我们都在挠头，试图思考失败或失败的后果。到目前为止，我们还不知道发生了什么。”

一个广泛的联盟

以及明显的策略打匹配模式的致癌物,面板的大挑战是希望看到这些努力大幅扩大,扩大范围,哈洛说,他渴望超越错误的“字母”癌症的DNA序列,为更广泛的模式甚至整个染色体或细胞类型是如何组织的。

哈洛说:“在这项挑战中，人们普遍呼吁‘寻找新的模式’，即从一个肿瘤细胞遗传到另一个肿瘤细胞的模式。”“如果它们是独特的，或者是不同的——甚至只是在某些类型的肿瘤中更常见的发现——那么这一定是有原因的。让我们回去看看它是什么。”

因此，虽然简单地寻找致癌化学物质的作用是“清晰、相对容易理解的第一步”，哈洛认为，它也可能导致我们目前完全不理解的事情。

他说，这需要一系列不同科学传统的专业知识。

“从一开始，如果你(通过分析DNA模式)确定了一种致癌物质，你就会想知道暴露在致癌物质中与DNA实际变化之间的步骤。

“所以你需要生化学家、细胞生物学家和系统生物学家来参与这个发现过程，来尝试了解这个途径是什么。然后，如果你在考虑预防机制，你可能会带来其他类型的科学专业知识。”

“传统的”流行病学也扮演着重要的角色:“让人们思考疾病的实际发病率可能是一个有趣的组合，指出更有趣的地方，”他说。

珀尔和尼克-泽纳尔表示同意。“你需要一个有能力跟踪这些变化如何随时间在肿瘤中出现的团队，”Pearl说。“它需要非常广泛的技能——不仅仅是遗传学家，尽管你也需要他们。这将是一个令人着迷的挑战。这非常、非常困难，但肯定不是不可能的。”

这种跨学科专家的结合“将使系统的、大规模的研究成为可能，从而推动对签名的进一步和更快的理解，”尼克-扎伊纳尔说。

但这也有地理角度的问题。世界上不同的地区受到不同类型癌症的影响，这可能是由于生活方式、环境和基因的差异。因此，哈洛急于强调，这一挑战也需要国际社会的参与。

“你建立的癌症DNA序列数据库越广，你就越有可能找到感兴趣的模式。因此，更多的群体和更多的信息，为你提供了一个更广阔的起点，但它也改变了可能被发现的暴露和致癌事件的种类，”他说。

病人的角度

我没有科学背景，但从我的生活经历中，我确实知道处理困难情况的最佳方法是尽你所能确保它们一开始就不会出现。这是一个简单的观点，但如果我们能在癌症上做到这一点，那就太好了。对我来说，大挑战的吸引力在于，它绝对不是“照常营业”。在我去爱丁堡参加的会议上，值得注意的是，即使是一些非常有经验、发表过很多文章的研究人员也发现，要想“大处着手”并提醒自己这不是一项常规的资助活动是很有挑战性的。在我的书中，预防癌症是最大的挑战，也是最有可能带来积极结果的挑战，不仅对病人，而且对整个社会。这是一个令人兴奋的前景，这意味着，如果挑战得到满足，病人的利益应该是非常大的规模。

-彼得，大挑战病人小组成员

预防肯定是更好的

哈洛说，这项挑战的最终目的是试图找到防止人们患上癌症的方法，无论是通过识别罕见的强效致癌物，还是更好、更深入地了解我们的生活如何影响我们的基因组。

“我们能从中得到的‘已知’是非常宝贵的，但发现更强大、但未知的东西的机会，在我看来，使这成为一个非常令人兴奋的机会。

“关于我们如何生活的各种事情，我们还没有从分子层面上详细了解。我可以想象，我们可能会发现一些让我们大开眼界、完全震惊的事情。

“我不知道这是否会发生——但这肯定是我们应该努力的目标。”